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.2015年10月8日；163(2):506-19.
doi:10.1016/j.cell.2015.09.033。

侵袭性小叶性乳腺癌的综合分子影像

乔瓦尼·西列洛 1, 迈克尔·L·加扎 2, 安德鲁·贝克 三, 马修·德威尔克森 4, Suhn K Rhie先生 5, 亚历山德罗·帕斯托雷 6, 张海雷（Hailei Zhang） 7, 迈克尔·麦克莱伦 8, 克里斯蒂娜·姚 9, 西里亚克·坎多斯 10, 雷安·鲍尔比 11, 慧申 12, 西坎德·海亚特 6, 罗伯特·菲尔德豪斯 6, 苏珊·C·莱斯特 三, 加里·梅克谢 13, Rachel E因子 14, 劳拉·C·柯林斯 三, 金伯利·H·艾利森 15, 陈云怡 16, 克里斯汀·延森 17, 妮可·约翰逊 三, 斯特菲·奥斯特雷奇 18, 戈登·米尔斯 19, 安德鲁·德·切尔尼亚克 7, 戈登·罗伯逊 11, 克里斯托弗·本茨 9, 克里斯·桑德 6, 彼得·莱尔德 12, 凯瑟琳·霍德利 20, 塔里国王 21; TCGA研究网络; 查尔斯·佩罗 22
合作者，附属公司

侵袭性小叶性乳腺癌的综合分子影像

乔瓦尼·西列洛等。 单元格. .

摘要

浸润性小叶癌（ILC）是浸润性乳腺癌中第二常见的组织学亚型。在此，我们全面分析了817个乳腺肿瘤，包括127个ILC、490个导管（IDC）和88个IDC/ILC混合瘤。除了E-钙粘蛋白缺失（ILC最著名的遗传标志）外，我们还确定了靶向PTEN、TBX3和FOXA1的突变是ILC富集的特征。PTEN丢失与AKT磷酸化增加相关，在所有乳腺癌亚型中ILC中最高。空间聚集的FOXA1突变与FOXA1表达和活性增加相关。相反，GATA3突变和高表达是管腔A IDC的特征，提示ILC和IDC中ER活性的差异调节。增殖和免疫相关特征决定了与生存差异相关的三种ILC转录亚型。IDC/ILC混合病例在分子上分为ILC样和IDC样，没有显示真正的混合特征。这一多维分子图谱为ILC的遗传基础提供了新的线索，并提供了潜在的临床选择。

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数字

图1
图1。侵袭性小叶性乳腺癌的分子决定因素
A） 组织病理学乳腺癌亚型：浸润性导管癌（IDC）、浸润性小叶癌（ILC）、混合性导管/小叶癌和其他类型癌。PAM50固有亚型在乳腺癌亚型中的分布并不均匀。B） ILC中的复发突变基因（MutSigCV2）。C） ILC与IDC中153例复发性基因组改变的改变频率比较。D） ILC LumA与IDC LumA中153个复发基因组改变频率的比较。
图2
图2。ILC中E-cadherin丢失
A） 靶向CDH1基因的突变靶向整个序列的残基，并且大多数预测为截短（红色）。B） ILC和IDC之间E-cadherin状态的比较显示CDH1位点的半合子拷贝数频繁丢失，mRNA[log2（RSEM）]和蛋白质水平下调。另请参见图S2A–C。CDH1启动子处6个探针的平均DNA甲基化水平显示ILC和IDC样本中的DNA甲基化没有变化。另请参见图S2D–I。
图3
图3。复发性FOXA1突变在3D空间聚集并与高FOXA1活性相关
A） 817例乳腺肿瘤中复发的FOXA1突变集中在Fork-head DNA结合（FK）域和C末端反激活（TA）域。B） FK结构域的二级结构元素不是同样突变的。FOXA1突变聚集在W2环中，很少有靶点残基与DNA相互作用。C） 使用FOXA3 FK域（PDB ID:1VTN）的3D结构，FK域中所有残基的剩余最小距离。频繁突变的残基I176和D226在3D空间（但不在序列中）与W2环中的残基很接近。另请参见图S3C。D） FK域的3D结构。W2环、I176和D226中的突变形成突变结构热点（MSH）。E） 与DNA分子结合的FK结构域的3D结构显示，突变残基（红色）不是与DNA接触的残基（浅蓝色）。F） 在所有乳腺癌亚型（组织病理学和PAM50）中，FOXA1突变与FOXA1高mRNA表达有关。FOXA1 mRNA表达与ER mRNA表达高度相关[log−2（RSEM）]，与FOXA1结合位点的DNA甲基化相关，与FOXA1活性一致。随机选择的探针的DNA甲基化作为对照。
图4
图4。Akt信号在ILC肿瘤中最高
A） ILC-LumA和IDC-LumA之间的差异蛋白质和磷酸蛋白分析显示，ILC-LumA中PTEN水平显著降低，Akt、phospho-Akt，EGFR、phosphal-EGFR、磷酸-EGFR、phosho-STAT3和phosphan-p70S6K水平较高。B） PI3K/Akt蛋白表达特征在ILC肿瘤中显著上调。另请参见图S4B–C。C） 基因突变和拷贝数改变PIK3CA公司和PTEN公司D） PARADIGM发现LumA ILC肿瘤中Akt活性增加。E） MEMo确定了ILC中多种相互排斥的改变，这些改变汇聚于Akt信号，并与这些肿瘤中磷酸化Akt和PI3K/Akt蛋白信号增加相关。热点定义如下：PIK3CA公司E542、E545、Q546和H1047；ERBB2号机组L755、I767、V777；AKT1型E17；KRAS公司G12。
图5
图5。ILC分子亚型
A） 根据差异基因表达鉴定出小叶性乳腺癌的三种分子亚型，并显示出独特的高表达基因模式（n=1277，SAM FDR=0，上部面板），用ABSOLUTE测量的肿瘤纯度略有差异，以及测量增殖、CD68、巨噬细胞相关CSF1、，巨噬细胞相关的TH1和T细胞受体信号（下面板）。在增殖的（专业）和免疫相关的（IR）亚组；巨噬细胞相关信号在免疫相关的肿瘤。B） 通过RPPA分析确定的蛋白质表达谱差异。这个反应似的（RL）亚组与RPPA定义的乳腺癌反应亚组有显著相关性（p<1E-4，Fisher精确检验）。鉴定了单个蛋白质（上图）和蛋白质表达特征（下图）的亚组特异性蛋白质表达模式的差异（p<0.05，t检验）。增殖亚组的细胞周期和DNA损伤反应途径表达较高，Ras-MAPK信号水平较低（p<0.05）。C） PARADIGM识别的亚组相关信号特征。D）反应型（n=55）肿瘤的疾病特异性（p=0.038，HR:0.47，log-rank）和E）总生存率（p=0.022，HR=0.50）明显高于增殖的（n＝44）个肿瘤。另请参见图S5。
图6
图6。混合性导管/小叶癌的分子分类
A） 导管/小叶混合瘤同时存在小叶和导管成分。B） 我们使用三种算法方法（ElasticNet、OncoSign和ISOpure）根据分子特征评估混合肿瘤与ILC（类ILC）或IDC（类IDC）的相似性。ILC-IDC的得分显示了所有三位顶尖选手的得分。另请参见图S6B–D。C） ILC样混合病例（尤其是CDH1突变）中常发现ILC肿瘤富集的基因改变，而IDC样混合患者中IDC富集的基因变化更为常见。D） ILC-like混合型case的特点是E-cadherin mRNA和蛋白水平低。另请参见图S6E。
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