The Influence of the Autoimmunity-Associated Ancestral HLA Haplotype AH8.1 on the Human Gut Microbiota: A Cross-Sectional Study

doi:10.1371/journal.pone.0133804

.2015年7月24日；10（7）：e0133804。

doi:10.1371/journal.pone.0133804。 2015年电子收集。

自身免疫相关的祖先HLA单倍型AH8.1对人类肠道微生物群的影响：一项交叉研究

约翰内斯·霍夫¹, 桓子忠², 秦冰才^三, 贾尔·安德烈亚斯·安马克鲁德⁴, 克里斯蒂安·霍尔姆⁴, 安德烈·弗兰克⁵, 本尼迪克特谎言⁶, 汤姆·H·卡尔森⁷

附属公司

¹挪威PSC研究中心，癌症医学、外科和移植科移植医学系，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆大学医院内科研究所；挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院癌症医学、手术和移植科移植医学系消化科。
²BGI-中国深圳。
^三BGI-中国深圳；上海马略生物生物技术有限公司，中国上海。
⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆。
⁵基尔大学，临床分子生物学研究所，德国基尔。
⁶挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；奥斯陆大学医学遗传学系和挪威奥斯陆奥斯陆大学医院；挪威奥斯陆，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，免疫学系。
⁷挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆大学医院内科研究所；挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科；挪威卑尔根卑尔根大学临床医学系。

PMID： 26207384
PMCID公司：项目经理4514645
内政部： 10.1371/新闻稿.0133804

自身免疫相关的祖先HLA单倍型AH8.1对人类肠道微生物群的影响：一项交叉研究

约翰内斯·霍夫等。公共科学图书馆一号. 2015.

.2015年7月24日；10（7）：e0133804。

doi:10.1371/journal.pone.0133804。 2015年电子收集。

作者

约翰内斯·霍夫¹, 桓子忠², 秦炳才^三, 贾尔·安德烈亚斯·安马克鲁德⁴, 克里斯蒂安·霍尔姆⁴, 安德烈·弗兰克⁵, 本尼迪克特谎言⁶, 汤姆·H·卡尔森⁷

附属公司

¹挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆大学医院内科研究所；挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院癌症医学、手术和移植科移植医学系消化科。
²BGI-中国深圳。
^三BGI-中国深圳；上海马略生物生物技术有限公司，中国上海。
⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆。
⁵基尔大学，临床分子生物学研究所，德国基尔。
⁶挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；奥斯陆大学医学遗传学系和挪威奥斯陆奥斯陆大学医院；挪威奥斯陆，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，免疫学系。
⁷挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所和K.G.杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆大学医院内科研究所；挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科；挪威卑尔根卑尔根大学临床医学系。

PMID： 26207384
PMCID公司：项目经理4514645
内政部： 10.1371/新闻稿.0133804

摘要

染色体6p21上的HLA复合体中编码有多种免疫相关基因。8.1祖先单倍型（AH8.1）包括经典HLA等位基因HLA-B*08:01和HLA-DRB1*03:01，并与大量自身免疫性疾病相关，但这种关联的潜在机制尚不清楚。鉴于肠道微生物群与炎症疾病之间最近建立的联系，我们假设AH8.1影响宿主肠道微生物群落组成。为了进一步研究这一点，从挪威骨髓捐赠者登记处选择健康个体，并将其归类为I.AH8.1纯合子（n=34），II。AH8.1杂合子（n=38），III.非AH8.1杂合或IV.HLA-DRB1纯合但非AH8.1（n=15）。在454生命科学平台上对粪便样本中的细菌DNA进行16S rRNA基因的V3-V5区测序，并使用Mothur和QIIME分析数据。结果表明，在所有预先定义的AH8.1基因型组中，不同分类群的丰度差异很大。使用单变量非参数统计，AH8.1携带者（I类和II类）和非携带者之间的α或β多样性没有差异（III类和IV类），但有四种不同的分类群（普氏菌科、梭状芽孢杆菌XVIII、粪球菌、肠杆菌属）AH8.1携带者的名义上丰度显著低于非携带者。在多元线性回归中包括可能的混杂因素后，只有后两个属保持显著相关性。总之，本研究中AH8.1单倍型对粪便肠道微生物群变化的总体贡献较小。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。根据祖先HLA单倍型AH8.1状态的系统发育多样性。**
系统发育多样性是细菌丰富度的α多样性度量，根据AH8.1单倍型（左）的携带者状态以及预定义的HLA基因型组（右，AH8.1纯合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03的纯合子；AH8.1杂合子，即至少1份HLA-Bx08和HLA-DRB1*02；非AH8.1杂合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03均不存在。非AH8.1纯合子，即HLA-DRB1纯合子但非AH8.1）。各组之间没有显著差异。

**图2。根据祖先HLA单倍型AH8.1状态的β多样性。**
β多样性测量未加权unifrac的主坐标图显示了所有样本根据HLA基因型组着色。各组之间没有显著差异。*黄色的*：AH8.1纯合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03的纯合子。*紫罗兰色*：AH8.1杂合子，即至少1份HLA-B*08和HLA-DRB1*03。*绿松石*：非AH8.1杂合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03均不存在。灰色：HLA-DRB1纯合但非AH8.1。

**图3。根据祖先HLA单倍型AH8.1状态确定的肠型组。**
图中显示了根据Arumugam等人[34]的方法，根据二维图中细菌属分布的相似性分布的HLA基因型组（见下文），以彩色符号表示的单个样本。样品分为三个部分，肠型，主要由以下两种类型组成*普雷沃菌属*（蓝色），*拟杆菌*（绿色）或细菌混合物（红色），其中彩色正方形表示肠型分布中心，直线连接所包含的样本，彩色椭圆覆盖每个集群重心附近的个体（1.5σ）。列出了相应肠型中过多的细菌分类群。从各个点的符号颜色可以明显看出，不同的HLA基因型组（见下文）并不优先分布于一个特定的肠型组分。*黄色钻石*：AH8.1纯合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03的纯合子。*紫色方块*：AH8.1杂合，即至少1份HLA-B*08和HLA-DRB1*03。*绿松石圆圈*：非AH8.1杂合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03均不存在。*灰色三角形*：HLA-DRB1纯合子，但非AH8.1。

**图4。根据祖先HLA单倍型AH8.1状态在117份挪威粪便样本中的属级分类分布。**
（A）根据相对丰度分类的属丰度*拟杆菌*与n=45个非AH8.1样本（右）相比，显示了n=72个AH8.1载体（左）。在（B）中，根据所有四个预定义的基因型组显示了属的丰度；左：AH8.1纯合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03的纯合子；左中：AH8.1杂合子，即至少1份HLA-B*08和HLA-DRB1*03；右中：非AH8.1杂合子，即HLA-B*08和HLA-DRB1*03均不存在；正确的：*HLA-DRB1型*纯合但非AH8.1。

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1. Felley J、Shianna KV、Ge D、Colombo S、Ledergerber B、Weale M等（2007年）HIV-1宿主控制主要决定因素的全基因组关联研究。科学317:944-947。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Thorsby E，Lie BA（2005）HLA相关的自身免疫性疾病遗传易感性：相关基因和可能的机制。转免疫14:175–182。-公共医学
1. Traherne JA（2008）《人类MHC结构和进化：疾病关联研究的意义》。国际免疫学杂志35:179-192。10.1111/j.1744-313X.2008.00765.x-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[1] Horton R、Wilming L、Rand V、Lovering RC、Bruford EA、Khodiyar VK等（2004）扩展人类MHC的基因图。Nat Rev Genet 5:889–899。-公共医学

[2] Horton R、Wilming L、Rand V、Lovering RC、Bruford EA、Khodiyar VK等（2004）扩展人类MHC的基因图。Nat Rev Genet 5:889–899。-公共医学

[3] Felley J、Shianna KV、Ge D、Colombo S、Ledergerber B、Weale M等（2007年）HIV-1宿主控制主要决定因素的全基因组关联研究。科学317:944-947。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Felley J、Shianna KV、Ge D、Colombo S、Ledergerber B、Weale M等（2007年）HIV-1宿主控制主要决定因素的全基因组关联研究。科学317:944-947。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Thorsby E，Lie BA（2005）HLA相关的自身免疫性疾病遗传易感性：相关基因和可能的机制。转免疫14:175–182。-公共医学

[6] Thorsby E，Lie BA（2005）HLA相关的自身免疫性疾病遗传易感性：相关基因和可能的机制。转免疫14:175–182。-公共医学

[7] Traherne JA（2008）《人类MHC结构和进化：疾病关联研究的意义》。国际免疫学杂志35:179-192。10.1111/j.1744-313X.2008.00765.x-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Horton R、Gibson R、Coggill P、Miretti M、Allcock RJ、Almeida J等（2008）八种MHC单倍型的变异分析和基因注释：MHC单倍型项目。免疫遗传学60:1-18。10.1007/s00251-007-0262-2-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Horton R、Gibson R、Coggill P、Miretti M、Allcock RJ、Almeida J等（2008）八种MHC单倍型的变异分析和基因注释：MHC单倍型项目。免疫遗传学60:1-18。10.1007/s00251-007-0262-2-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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