Rare variants at 16p11.2 are associated with common variable immunodeficiency

doi:10.1016/j.jaci.2014.12.1939

多中心研究

.2015年6月；135(6):1569-77.

doi:10.1016/j.aci.2014.12.1939。 Epub 2015年2月10日。

16p11.2的罕见变异与常见变量免疫缺陷相关

附属公司

¹宾夕法尼亚州费城儿童医院过敏与免疫科；宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心。
²宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心。
^三宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学科学家培训项目。
⁴新泽西州纽瓦克市新泽西理工学院计算机科学系。
⁵K.G.杰布森炎症研究中心，内科研究所，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆，里克沙皮塔莱。
⁶佛罗里达州圣彼得堡市南佛罗里达大学儿科过敏、免疫学和风湿病科。
⁷宾夕法尼亚州费城儿童医院过敏和免疫科。
⁸德克萨斯州休斯顿德克萨斯儿童医院免疫学、过敏和风湿病科。
⁹牛津大学纳菲尔德医学部和英国牛津大学牛津拉德克利夫医院。
¹⁰纽约州纽约市西奈山医学院免疫学和医学系研究所。
¹¹宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心；宾夕法尼亚州费城儿童医院人类遗传学科；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科。电子地址：Hakonarson@email.chop.edu。

PMID： 25678086
PMCID公司：项目经理4461447
内政部： 10.1016/j.jaci.2014年12月19日

多中心研究

16p11.2的罕见变异与常见变量免疫缺陷相关

S梅尔科卡·马格杜蒂尔等。过敏临床免疫学杂志. 2015年6月.

.2015年6月；135(6):1569-77.

doi:10.1016/j.jaci.2014.12.1939。 Epub 2015年2月10日。

附属公司

¹宾夕法尼亚州费城儿童医院过敏与免疫科；宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心。
²宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心。
^三宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学科学家培训项目。
⁴新泽西州纽瓦克市新泽西理工学院计算机科学系。
⁵K.G.杰布森炎症研究中心，内科研究所，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆，里克沙皮塔莱。
⁶佛罗里达州圣彼得堡南佛罗里达大学儿科过敏、免疫学和风湿病系。
⁷宾夕法尼亚州费城儿童医院过敏和免疫科。
⁸德克萨斯州休斯顿德克萨斯儿童医院免疫学、过敏和风湿病科。
⁹牛津大学纳菲尔德医学部和英国牛津大学牛津拉德克利夫医院。
¹⁰纽约州纽约市西奈山医学院免疫学和医学系研究所。
¹¹宾夕法尼亚州费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心；宾夕法尼亚州费城儿童医院人类遗传学科；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院儿科。电子地址：Hakonarson@email.chop.edu。

PMID： 25678086
PMCID公司：第5461447页
内政部： 10.1016/j.jaci.2014年12月19日

摘要

背景：常见可变免疫缺陷（CVID）的临床特征是血清免疫球蛋白的数量和质量不足，对感染的敏感性增加，导致显著的发病率和死亡率。目前只有少数基因被发现，而对于大多数患者来说，CVID的遗传背景至今仍不清楚。

目标：我们试图寻找基因和遗传变异与CVID的新关联。

方法：我们在Illumina平台的免疫珠芯片上对164名CVID患者和19542名健康对照受试者进行了关联分析；在135名CVID患者和2066名健康对照受试者组成的独立队列中对研究结果的重复性进行了检查，然后进行了荟萃分析。

结果：在发现队列中，我们在与CVID相关的16p11.2位点上以全基因组显著水平鉴定了11个单核苷酸多态性（SNP）。最显著的SNP为rs929867（P=6.21×10（-9）），位于肿瘤融合基因（FUS）中，其他4个SNP定位于整合素CD11b（ITGAM）。结果在我们的复制队列中得到了证实。条件关联分析表明16p11.2位点存在单一关联信号。MHC区38个SNP（P<5×10（-5））也有强烈的关联趋势，支持这是一个真正的CVID位点。有趣的是，我们发现80%的ITGAM罕见变异患者的开关记忆B细胞计数减少。

结论：我们报告了CVID与16p11.2上FUS/ITGAM（CD11b）位点罕见变异的新关联。ITGAM基因中的启动子/增强子标记丰富了关联信号。ITGAM编码整合素CD11b，它是补体受体3的一部分，是这里首次涉及CVID发病机制的新候选基因。

关键词：ITGAM；免疫缺陷；全基因组关联研究；免疫遗传学；罕见变体。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：无

数字

图1
白种人发现队列中CVID全基因组关联结果的曼哈顿图。红线表示全基因组显著性阈值。

图2
16p11.2区域关联图(*ITGAM公司*)轨迹。根据染色体在400-kb窗口中的位置绘制SNP，与发现队列中CVID表型相关的−log10转化P值。每个SNP的颜色以最显著的rs929867反映其LD。r²根据PLINK中的发现队列计算值。

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