Refinement of the MHC risk map in a scandinavian primary sclerosing cholangitis population

doi:10.1371/journal.pone.0114486

.2014年12月18日；9（12）：e114486。

doi:10.1371/journal.pone.0114486。 2014年电子收集。

斯堪的纳维亚原发性硬化性胆管炎人群MHC风险图的改进

附属公司

¹挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心。
²挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院免疫学系；奥斯陆大学医学遗传学系和挪威奥斯陆奥斯陆大学医院。
^三挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心。
⁴瑞典哥德堡查尔默斯理工大学数学科学系。
⁵美国加州大学伯克利分校环境科学、政策和管理系。
⁶德国德累斯顿工业大学德累斯顿大学医院第一医学部。
⁷奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院免疫学系。
⁸瑞典斯德哥尔摩哈丁格卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯加研究所胃肠病和肝病科。
⁹英国剑桥大学病理学系免疫学系；英国剑桥大学剑桥医学研究所。
¹⁰挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，奥斯陆。
¹¹挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科。
¹²德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所；德国基尔Christian-Albrechts-University普通内科。
¹³德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
¹⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科。

PMID： 25521205
预防性维修识别码：项目经理4270690
内政部： 10.1371/新闻稿.0114486

斯堪的纳维亚原发性硬化性胆管炎人群MHC风险图的改进

Sigrid Nss公司等。公共科学图书馆综合版. 2014.

.2014年12月18日；9（12）：e114486。

doi:10.1371/journal.pone.0114486。 2014年电子收集。

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¹挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心。
²挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院免疫学系；奥斯陆大学医学遗传学系和挪威奥斯陆奥斯陆大学医院。
^三挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心。
⁴瑞典哥德堡查尔默斯理工大学数学科学系。
⁵美国加州大学伯克利分校环境科学、政策和管理系。
⁶德国德累斯顿工业大学德累斯顿大学医院第一医学部。
⁷奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院免疫学系。
⁸瑞典斯德哥尔摩哈丁格卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯加研究所胃肠病和肝病科。
⁹英国剑桥大学病理学系免疫学系；英国剑桥大学剑桥医学研究所。
¹⁰挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，奥斯陆。
¹¹挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科。
¹²德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所；德国基尔Christian-Albrechts-University普通内科。
¹³德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
¹⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆；奥斯陆大学临床医学研究所，挪威奥斯陆；挪威奥斯陆里克肖皮塔莱奥斯陆大学医院内科研究所K.G杰布森炎症研究中心；挪威奥斯陆Rikshospitalet奥斯陆大学医院肿瘤医学、手术和移植科移植医学系消化科。

PMID： 25521205
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内政部： 10.1371/日记.pone.0114486

摘要

背景：主要组织相容性复合体（MHC）内的遗传变异是原发性硬化性胆管炎（PSC）的最强遗传易感性因素。由于强烈的连锁不平衡和候选变异体的整体高物理密度，识别该遗传复合体中的因果变异体是一项重大挑战。我们的目的是在地理位置受限的PSC患者小组中完善MHC关联。

方法/主要发现：研究共纳入365例PSC病例和368名斯堪的纳维亚血统的健康对照。我们将HLA分型（HLA-A、-B、-C、-DRB3、-DRB1、-DQB1）和MHC单核苷酸多态性（n=18644；基因分型和插补）的数据与先前建议的MHC中的PSC风险决定因素，即DRβ的氨基酸变异，a MICA微卫星多态性和HLA-C和HLA-B，根据其杀伤性免疫球蛋白样受体的配体特性。通过无条件和条件logistic回归分析，关联信号的分解划分出多个PSC相关MHC单倍型，其中8个经典HLA I类和II类等位基因的关联性最强。在HLAⅢ类区NOTCH4附近检测到一个新的独立风险位点，标记为rs116212904（比值比[95%可信区间]=2.32[1.80,3.00]，P=1.35×10-11）。

结论/意义：我们的研究表明，经典的HLA I类和II类等位基因，主要位于HLA-B和HLA-DRB1，是MHC中PSC的主要危险因素。此外，目前的评估首次证明HLA III类区域NOTCH4附近存在关联。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。原发性硬化性胆管炎（PSC）中目前和以前牵连的主要组织相容性复合体（MHC）风险变体的单标记物关联结果。**
关联信号的强度，-log₁₀对于18771个变量中的每一个，P值（y轴）与6号染色体上以百万碱基对（Mb，x轴）表示的位置相对应。黑色水平虚线表示Bonferroni修正的统计显著性阈值*P（P）*≤2.66×10⁻⁶关联结果根据单核苷酸多态性（SNP）、经典HLA等位基因、，*DRB1-DQB1*单倍型、先前报道的氨基酸、MICA5.1以及影响杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）的HLA-B（即Bw4和Bw6）和HLA-C（即C1和C2）配体能力的变体。蓝线表示复合强度（cM/Mb）。职位根据国家生物技术信息中心的构建37（hg19）确定。

**图2。原发性硬化性胆管炎（PSC）主要组织相容性复合体（MHC）的条件logistic回归分析。**
使用的三种不同条件策略及其条件步骤由Ia-Id、IIa-IIc和III-IIIc表示。对于所有面板，条件*P（P）*-值（y轴）绘制在6号染色体上以百万碱基对（Mb，x轴）表示的位置上。HLA等位基因，*DRB1-DQB1*单倍型、SNP、MICA5.1等位基因和KIR配体是明确指定的（见面板Ia中的图例）。显著性阈值(*P（P）*≤2.66×10⁻⁶)由黑色水平虚线表示。

**图3。在无条件和条件回归分析中观察到9种明显原发性硬化性胆管炎（PSC）相关的主要组织相容性复合体（MHC）单倍型的扩展。**
单倍型的延伸由三类连锁不平衡决定(第页 ²>0.2（绿色），第页 ²>0.5（紫色）和第页 ²>0.8（黑色））。单倍型1；AH8.1（A*01-C*07-B*08-DRB3*01:01-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01）。单倍型2；HLA-DRB1*13:01-DQB1*06:03。单倍型3；HLA-DRB1*04-DQB1*03:01。单倍型4；HLA-DRB1*04-DQB1*03:02。单倍型5；HLA-DRB1*15:01-DQB1*06:02。单倍型6；HLA-B*07。单倍型7；HLA-DRB3*03:01-DRB1*13:02-DQB1*06:04。单体型8，HLA-DRB1*07:01-DQB1*03:03。单体型9；一个独立的LD块着丝粒*槽口4*类别III，标记为rs116212904。DRB1*15:01是DR2血清型组的一部分。

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1. Hirschfield GM、Karlsen TH、Lindor KD、Adams DH（2013）《原发性硬化性胆管炎》。柳叶刀382:1587-1599。-公共医学
1. Saarinen S，Olerup O，Broome U（2000），原发性硬化性胆管炎患者自身免疫性疾病的发病率增加。《美国胃肠病学杂志》95:3195–3199。-公共医学
1. Liu JZ，Hov JR，Folseraas T，Ellinghaus E，Rushbrook SM，et al.（2013）免疫相关疾病区域的密集基因分型确定了9个新的原发性硬化性胆管炎风险位点。《自然遗传学》45:670-675。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Trowsdale J，Knight JC（2013）《主要组织相容性复合物基因组学与人类疾病》。基因组学和人类遗传学年度回顾。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Sollid LM，Jabri B（2013），自体免疫的触发因素和驱动因素：腹腔疾病的教训。《国家免疫学评论》13:294–302。-项目管理咨询公司-公共医学

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赠款和资金

这项研究得到了挪威PSC研究中心、奥斯陆大学研究计算服务中心和DFG卓越集群“界面炎症”的支持。欧盟第七框架计划（FP7/2007-2013，赠款编号262055，ESGI）也提供了赠款支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

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[1] Hirschfield GM、Karlsen TH、Lindor KD、Adams DH（2013）《原发性硬化性胆管炎》。柳叶刀382:1587-1599。-公共医学

[2] Hirschfield GM、Karlsen TH、Lindor KD、Adams DH（2013）《原发性硬化性胆管炎》。柳叶刀382:1587-1599。-公共医学

[3] Saarinen S，Olerup O，Broome U（2000），原发性硬化性胆管炎患者自身免疫性疾病的发病率增加。《美国胃肠病学杂志》95:3195–3199。-公共医学

[4] Saarinen S，Olerup O，Broome U（2000），原发性硬化性胆管炎患者自身免疫性疾病的发病率增加。《美国胃肠病学杂志》95:3195–3199。-公共医学

[5] Liu JZ，Hov JR，Folseraas T，Ellinghaus E，Rushbrook SM，et al.（2013）免疫相关疾病区域的密集基因分型确定了9个新的原发性硬化性胆管炎风险位点。《自然遗传学》45:670-675。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Liu JZ，Hov JR，Folseraas T，Ellinghaus E，Rushbrook SM，et al.（2013）免疫相关疾病区域的密集基因分型确定了9个新的原发性硬化性胆管炎风险位点。《自然遗传学》45:670-675。-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Trowsdale J，Knight JC（2013）《主要组织相容性复合物基因组学与人类疾病》。基因组学和人类遗传学年度回顾。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Trowsdale J，Knight JC（2013）《主要组织相容性复合物基因组学与人类疾病》。基因组学和人类遗传学年度回顾。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Sollid LM，Jabri B（2013），自体免疫的触发因素和驱动因素：腹腔疾病的教训。《国家免疫学评论》13:294–302。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Sollid LM，Jabri B（2013），自体免疫的触发因素和驱动因素：腹腔疾病的教训。《国家免疫学评论》13:294–302。-项目管理咨询公司-公共医学

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