Exome sequencing reveals MCM8 mutation underlies ovarian failure and chromosomal instability

doi:10.1172/JCI78473

.2015年1月；125(1):258-62.

doi:10.1172/JCI78473。 Epub 2014年12月1日。

外显子测序显示MCM8突变是卵巢衰竭和染色体不稳定的基础

萨利赫·阿拉西里, 苏尔曼·巴西特, 米歇尔·伍德拉盖瑟, 斯维特兰娜·亚森科, 伊丽莎白·P·杰弗里斯, 乌尔瓦西·苏尔蒂, 黛博拉·凯特勒, 西布塔因·阿夫扎尔, 库什努达·拉姆赞, 穆罕默德·费亚兹·乌尔·哈克, 淮阳江, 迈克尔·特拉克塞利斯, 阿列克桑达尔·拉吉科维奇

PMID： 25437880
预防性维修识别码：项目经理4382257
内政部： 10.1172/JCI78473

外显子测序显示MCM8突变是卵巢衰竭和染色体不稳定的基础

萨利赫·阿拉西里等。临床研究杂志. 2015年1月.

.2015年1月；125(1):258-62.

doi:10.1172/JCI78473。 Epub 2014年12月1日。

作者

PMID： 25437880
预防性维修识别码：项目经理4382257
内政部： 10.1172/JCI78473

摘要

卵巢早衰（POF）是一种遗传和表型异质性疾病，包括40岁之前表现为原发性闭经和月经功能丧失的个体。POF表现为高促性腺激素性性腺功能减退，可以是综合征的一部分，也可以单独发生。在这里，我们研究了3个患有原发性闭经、甲状腺功能减退和高促性腺功能减退症的姐妹。这对姐妹的父母是堂兄妹。SNP分析和全基因组测序显示，在受影响的女儿中存在纯合性区域，但在未受影响的姐妹中不存在微染色体维持8基因的致病性变体（MCM8，c.446C>G；p.P149R）。因为MCM8参与同源重组和dsDNA断裂修复，我们测试了受影响姐妹的成纤维细胞对染色体断裂的超敏反应。与未受影响女儿的成纤维细胞相比，受影响个体的成纤维纤维细胞的染色体断裂修复不足，可能是因为MCM8 p.P149R对DNA损伤部位的募集受到抑制。我们的研究确定了一种由MCM8突变引起的常染色体隐性疾病，表现为内分泌功能障碍和基因组不稳定。

PubMed免责声明

数字

图3。**MCM8突变破坏了MCM8病灶的形成和DNA结合。**
(A类)*MCM8型*c.446C>G（p.P149R）突变抑制DNA损伤部位MCM8病灶的形成。用野生型MCM8-GFP（WT）或突变型MCM8-1GFP（p.P149R；以绿色显示）转染HEK293T细胞，并用300 nM MMC处理6小时。细胞核用DAPI（蓝色）复染。Foci在表达野生型MCM8的293T细胞中形成，但在表达突变MCM8的细胞中没有形成。对MCM8-GFP（WT vs.p.P149R）的转染和DNA损伤进行了四个独立实验。显示了典型的共焦图像。(B类)对每种情况下20个代表性细胞的损伤诱导核病灶数量进行量化。A双尾t吨检验（假设方差不相等）显示出统计学上的显著差异(****P（P）*<0.001）野生型（14±0.9个病灶/细胞）和c.446C>G表达（3.5±0.2个病灶/单元格）细胞之间。误差条代表SEM(C类)*MCM8型*c.446C>G（p.P149R）通过EMSA抑制DNA结合。野生型MCM8或突变型MCM8（p.P149R）蛋白与随机46 nt ssDNA寡核苷酸结合。对凝胶进行成像，并对带移分数进行量化。数据符合Δ定义的单位点结合模型F类[MCM8]/*K（K）_D类*+[MCM8]，其中F类是分数界*K（K）_D类*是离解常数。与野生型MCM8（WT，黑圈）相比，突变MCM8（p.P149R，蓝色方块）在每个浓度下对ssDNA的DNA结合亲和力都显著降低。每个点是3次重复的平均值。误差条代表SD。

图2。**MCM8突变损害DNA断裂修复。**
纯合细胞*MCM8型*c.446C>G个体修复MMC诱导的dsDNA断裂的能力受损。每个样本共有4个实验组接受MMC治疗。用300 nM MMC处理的代表性中期细胞如下所示(A类)一个健康且可生育的MCM8 WT/WT基因型个体（家族成员IV-3）(B类)未受影响的WT/MT基因型个体（家族成员III-2），以及(C类)受影响的女性纯合子*MCM8型*c.446C>G致病性变体（MT/MT基因型；家族成员IV-1）。箭头指向染色体断裂。原始放大倍数，染色体扩散×63/1.4，扩散插入×4。比例尺：10μm。(D类)至少使用10个中期细胞来计算每种MMC浓度下每个细胞的染色体断裂总数。染色体断裂计数仅限于每个细胞60次，而那些断裂次数更多的染色体断裂计数为每个细胞60+次。误差条代表SEM**P（P）*< 0.01, ***P（P）*<0.001，以及****P（P）*<0.0001 x 2尾t吨测试。

图1。**一个有3个女儿患有卵巢早衰和纯合子的家庭的谱系*MCM8型*c.446C>G变体。**
(A类)家庭成员用阿拉伯数字表示。个人之间的水平线代表婚姻。双横线表示婚姻中的血缘关系。垂直线代表血统。在每个人下方，显示该人的当前年龄（如果知道）和*MCM8型*提供了基因型。(B类)Sanger测序用于验证基因型，并显示了代表性色谱图。c.446C>G杂合子个体*MCM8型*变量显示重叠的C和G峰值（中间图）。c.446C>G纯合个体*MCM8型*变体有一个G峰值（下图）。(C类)*MCM8型*编码在染色体20:5931298-5975831（NCBI37/hg19）上，外显子5中的c.446C>G变体如图所示（红色箭头）。全框表示外显子（蓝色表示编码序列；绿色表示非编码序列），内含子用线条表示。MCM8由N末端DNA结合域和AAA组成⁺核心域。c.446C>G替换导致预测的DNA结合域（红色箭头）内的氨基酸序列p.P149R发生变化。所有域都用同源模型进行了颜色编码（补充图3）。

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中的注释

生殖衰老和MCM8/9。
Yatsenko SA、Rajkovic A。 Yatsenko SA等人。 Oncotarget公司。2015年6月30日；6(18):15750-1. doi:10.18632/目标4589。 Oncotarget公司。2015. PMID：26119146 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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