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.2014年3月20日;507(7492):315-22.
doi:10.1038/nature12965。 Epub 2014年1月29日。

尿路上皮性膀胱癌的综合分子特征

合作者

尿路上皮性膀胱癌的综合分子特征

癌症基因组图谱研究网络. 自然. .

摘要

膀胱尿路上皮癌是一种常见的恶性肿瘤,每年在全世界造成约150000人死亡。到目前为止,还没有分子靶向药物被批准用于治疗这种疾病。作为癌症基因组图谱项目的一部分,我们在这里报告了对131例尿路上皮癌的综合分析,以提供分子变化的全面情况。32个基因出现了具有统计意义的重复突变,包括参与细胞周期调节、染色质调节和激酶信号通路的多个基因,以及9个以前未报告在任何癌症中发生显著突变的基因。RNA测序显示了四种表达亚型,其中两种(乳头状和基底/鳞状)在microRNA测序和蛋白质数据中也很明显。全基因组和RNA测序确定了与基因失活相关的几种病毒(包括HPV16)的反复框内激活FGFR3-TACC3融合和表达或整合。我们的分析在69%的肿瘤中确定了潜在的治疗靶点,其中42%的靶点位于磷脂酰肌醇-3-OH激酶/AKT/mTOR通路,45%的靶点(包括ERBB2)位于RTK/MAPK通路。染色质调节基因在尿路上皮癌中的突变频率高于迄今为止研究的任何其他常见癌症,这表明未来可能对染色质异常进行靶向治疗。

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数字

图1
图1。膀胱癌的基因组景观。
、突变率和类型、组织学亚型、吸烟状况、性别、肿瘤分期和集群类型。b条、具有统计显著性突变水平(MutSig,错误发现率<0.1)和突变类型的基因。c(c),基因组区域的缺失和扩增,具有统计显著的局灶拷贝数变化(GISTIC2.0)。”副本编号”指绝对副本编号。注意,两个扩增峰(*)包含几个基因,其中任何一个都可能是靶基因,而不是这里列出的单个基因。d日,所选基因的RNA表达水平,表示为所有样本的中值的倍数变化。使用一致的NMF聚类法将肿瘤样本分为三类(红色、蓝色和绿色)(见正文和补充图2.1.2)。三个没有拷贝数数据的样本和两个基因没有突变的样本没有用于聚类,显示为灰色。PowerPoint幻灯片
图2
图2。结构重排和病毒整合。
样本TCGA-CF-A3MH中FGFR3–TACC3融合显示了两个基因的断点、断点连接序列和预测的融合蛋白。b条,重新安排涉及DIP2B型ERBB2号机组在TCGA-DK-A2I6中。这个ERBB2号机组基因的启动子与DIP2B型,导致ERBB2号机组.c(c),将人乳头瘤病毒16(HPV16)插入BCL2L1型TCGA-GC-A3I6中20号染色体上的基因。区域BCL2L1型病毒已整合到其中,并显示了整合连接序列。PowerPoint幻灯片
图3
图3。膀胱癌的表达特点。
通过对mRNA、miRNA和蛋白质数据的综合分析,确定了尿路上皮癌的不同亚群。mRNA、miRNA和蛋白质的数据为z(z)-归一化,通过mRNA聚类在水平方向组织样本。,乳头组织学,FGFR3型变更,FGFR3型表达和简化FGFR3公司-相关miRNA表达在簇I中富集。b条,上皮谱系基因和干/祖细胞角蛋白在簇III中的表达通常较高,其中一些表现出不同的鳞状组织学。c(c)乳糜和尿路上皮分化因子在簇I和簇II中富集。d日,ERBB2基因突变与雌激素受体β(欧洲标准2)在簇I和簇II中表达丰富。PowerPoint幻灯片
图4
图4。膀胱癌中的通路和网络改变。
p53/Rb途径、RTK/RAS/PI(3)K途径、组蛋白修饰系统和SWI/SNF复合物组成部分的体细胞突变和拷贝数改变(CNA)。红色,激活基因改变;蓝色,使遗传变异失活。所示百分比表示至少一个等位基因的激活或失活。b条,将突变的组蛋白修饰基因连接到具有不同活性的转录因子的网络(补充图8.2.1中的方法和更大的牵连网络)。每个基因都被描绘成一个具有不同级别数据的多环圈,绘制成这样的图,即环中的每个“辐条”代表一个患者样本(所有基因的样本顺序相同)PARADIGM’环,生物信息学推断的基因活性水平(红色,较高活性)转录活性“,每个转录因子所有靶点的平均mRNA水平;”表达',mRNA水平相对于正常(红色,高);'基因突变,体细胞突变组蛋白修饰基因突变,至少一个这样的基因发生体细胞突变具有PARADIGM整合通路水平(IPL)的基因与组蛋白基因突变状态呈负相关。基因-基因关系是利用公共资源推断出来的。PowerPoint幻灯片
图5
图5。膀胱癌的潜在靶点。
PI(3)K/AKT/mTOR途径的改变是相互排斥的。肿瘤样本显示在柱状图中;成排的基因。仅显示了至少有一处变更的样品。AKT3在10%的样本中显示出升高的表达,与拷贝数无关(右图)。Hetloss,杂合子丢失。b条在45%的样本中,受体酪氨酸激酶通过几种不同机制(扩增、突变或融合)中的任何一种发生改变。仅显示此数据集中重复出现的突变或COSMIC中以前报告的突变。c(c)ERBB2和ERBB3的复发突变。黑色显示的突变要么在TCGA数据集中重复出现,要么在COSMIC中报告。绿色,受体L结构域;红色,类呋喃半胱氨酸富集区;蓝色,生长因子受体结构域IV;黄色酪氨酸激酶结构域。d日,ERBB2号机组TCGA分析的其他癌症的扩增和复发突变。在以下位置统计错义突变:G309、S310、L313、R678、T733、L755、V777、D769、V842、T862、R896和M916I。在氨基酸774和776之间计算帧内插入。只有具有改变频率的肿瘤类型 ≥显示了2%。PowerPoint幻灯片

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