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元分析
.2013年6月；45(6):670-5.
doi:10.1038/ng.2616。 Epub 2013年4月21日。

免疫相关疾病区域的密集基因分型确定了9个新的原发性硬化性胆管炎风险位点

吉米·Z·刘 1, 约翰内斯·罗克桑德·霍夫, Trine Folseraas公司, 伊娃·埃林豪斯, 西蒙·拉什布鲁克, Nadezhda T Doncheva公司, 奥勒·安德烈亚森, 冲洗K Weersma, 托拜厄斯·魏斯米勒, 伯特斯·埃克斯特恩, 彼得罗·因弗尼齐, 吉迪恩·M·赫施菲尔德, 丹尼尔·尼尔斯·哥特哈特, 阿尔伯特·帕雷斯, 大卫·埃林豪斯, 特哈斯·沙阿, 布莱恩·德朱兰, Piotr Milkiewicz公司, 克里斯蒂安·鲁斯特, 克里斯托夫·施拉姆, 托比亚斯·米勒, 布里杰什·斯利瓦斯塔瓦, 乔治·达利科斯（Georgios Dalekos）, 马库斯·莫纳, 斯特凡·赫尔姆斯, 朱利安·温克尔曼, 米贾·米特罗维奇, 费利克斯·布劳恩, Cyriel Y Ponsioen（西里埃尔·Y·庞西昂）, 彼得·J·P·克劳彻, 马蒂娜·斯特内克, 安德烈亚斯·特菲尔, 安德鲁·梅森, 贾纳·萨雷拉, 维皮·勒帕, 鲁斯兰·多夫曼, 多梅尼科·阿尔瓦罗, Annarosa Floreani公司, 苏娜·奥南古特·古穆苏, 斯蒂芬·S·里奇, 卫斯理·K·汤普森, 安德鲁·J·肖克, Sigrid Nss公司, 英戈·汤姆森, 加布里埃尔·迈尔, Inke Rönig公司, 克里斯蒂安·赫维姆, 伊莎贝尔·克莱恩, 哈维尔·古铁雷斯-阿丘里, 伊希斯·里卡尼奥·庞塞, 大卫·范·海尔, 埃纳尔·比约尔森, 理查德·桑福德, 彼得·杜丽, Espen甜瓜, 莫滕·瓦顿, 马克·西尔弗伯格, 理查德·杜尔, 列奥尼德·帕德尤科夫, 斯蒂芬·布兰德, Miquel Sans公司, 维托·安内塞, Jean-Paul Achkar公司, 克里斯汀·穆里·博伯格, 汉斯·乌尔里希·马尔绍尔, 奥利维尔·查佐伊勒（Olivier Chazouillères）, 克里斯托弗·鲍卢斯, Cisca Wijmenga公司, 埃里克·施伦普夫, Severine Vermeire公司, 马里奥·阿尔布雷希特; UK-PSCC财团; 约翰·D·里奥, 格雷姆·亚历山大, 安妮卡·伯奎斯特, 朱迪·乔, 斯特凡·施赖伯, 迈克尔·P·曼斯, 马尔蒂·法基拉, 安德斯·M·戴尔, 罗杰·查普曼, Konstantinos N Lazaridis公司; 国际PSC研究小组; 安德烈·弗兰克, 卡尔·A·安德森, 汤姆·H·卡尔森; 国际IBD遗传学联合会
合作者，附属公司
元分析

免疫相关疾病区域的密集基因分型确定了9个新的原发性硬化性胆管炎风险位点

Jimmy Z Liu（刘智美）等人。 自然基因. 2013年6月.

摘要

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种病因不明的严重肝病，可导致胆管纤维化破坏，最终需要进行肝移植。我们使用免疫芯片对130422个SNP基因型的3789例欧洲血统PSC病例与25079例人群对照进行了比较。我们在人类白细胞抗原（HLA）复合物外发现了12个基因组范围内的显著相关性，其中9个是新的，将已知PSC风险位点的数量增加到16个。尽管72%的病例与炎症性肠病（IBD）共病，但12个基因座中有6个与PSC的相关性明显强于与IBD的相关性，这表明这两种疾病的遗传结构重叠但不同。我们在分析中纳入了临床上发生的7种PSC疾病的相关统计数据，发现了33个额外的多效性PSC风险位点的提示性证据。结合网络分析，这些发现增加了PSC的遗传风险图，并扩展了PSC与其他免疫介导疾病的关系。

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数字

图1
图1。九个新关联的原发性硬化性胆管炎（PSC）基因座的关联结果
在全基因组意义上与PSC新关联的9个基因座的区域关联图(P（P）<5×10−8). 圆圈中的圆角直接进行基因分型，空心三角形进行插补（参见在线方法）单核苷酸多态性（SNP）。标记的颜色（参见面板中的图例a）说明了与最相关SNP的连锁不平衡。由于面板中最相关的SNPd）和e）位于免疫芯片精细定位区域之外，迄今为止最大的PSC全基因组关联研究发现小组的关联结果显示为空心圆圈，最相关的SNP为空心菱形（基因型和插补的HapMap释放22个SNP，病例与当前研究重叠）。
图2
图2。原发性硬化性胆管炎（PSC）和炎症性肠病（IBD）相关基因座的遗传相似性
a）在12个全基因组显著PSC相关基因座中，比较PSC中最相关风险等位基因与克罗恩病和溃疡性结肠炎中相同等位基因的比值比（OR）。溃疡性结肠炎和克罗恩病ORs，以及IBD基因座命名为溃疡性结膜炎、克罗恩病或两者（IBD），均来自Jostins等。误差条表示OR周围95%的置信区间。*6q15的PSC相关等位基因(BACH2公司)，第10页，共15页(IL2RA（IL2RA）)和19q13(项目编号2)独立于所报告的IBD协会(第页2<0.3），但位于同一个广泛的遗传区域；因此，在补充图9中，这些基因座被定义为PSC-IBD基因座，但此处仅为PSC等位基因关联。b）使用OR估计值预测163个IBD相关基因座的PSC。绿色线和橙色线分别表示从163个IBD相关基因座中使用溃疡性结肠炎或克罗恩病ORs将PSC病例与人群对照区分开来的受体操作特征（ROC）曲线。虚线对角线为y=x，并指定随机预测器的ROC曲线。
图2
图2。原发性硬化性胆管炎（PSC）和炎症性肠病（IBD）相关基因座的遗传相似性
a）在12个全基因组显著的PSC相关基因座中，PSC中最相关的风险等位基因与克罗恩病和溃疡性结肠炎中相同的等位基因之间的比值比（OR）比较。溃疡性结肠炎和克罗恩病ORs，以及IBD基因座命名为溃疡性结膜炎、克罗恩病或两者（IBD），均来自Jostins等。误差条表示OR周围95%的置信区间。*6q15的PSC相关等位基因(BACH2公司)，第10页，共15页(IL2RA（IL2RA）)和19q13(项目编号2)独立于所报告的IBD协会(第页2<0.3），但位于同一个广泛的遗传区域；因此，在补充图9中，这些基因座被定义为PSC-IBD基因座，但此处仅为PSC等位基因关联。b）使用OR估计值预测163个IBD相关基因座的PSC。绿色线和橙色线分别表示从163个IBD相关基因座中使用溃疡性结肠炎或克罗恩病ORs将PSC病例与人群对照区分开来的受体操作特征（ROC）曲线。虚线对角线为y=x，并指定随机预测器的ROC曲线。
图3
图3。多向性原发性硬化性胆管炎（PSC）基因座
根据当前PSC分析结果和七种免疫介导疾病（克罗恩病、腹腔疾病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病）先前报告的遗传关联，计算PSC条件关联的曼哈顿图，作为分层假发现率（FDR）；1型糖尿病和溃疡性结肠炎）（参见在线方法和补充图10-12）。红色的单核苷酸多态性（SNPs）代表常规关联分析的全基因组显著发现，而黑色的SNPs与PSC显著相关，条件是它们在相关免疫介导疾病中具有多效性。水平红线表示FDR<0.001的阈值（补充表13）,而蓝线表示FDR<0.01的阈值（完整列表见补充表14）。
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引用人

  • 胆道纤维化是肝胆疾病中一个重要但被忽视的病理特征：从分子机制到临床意义。
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