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.2012年5月1日；109(18):6886-91.
doi:10.1073/pnas.1201626109。 Epub 2012年4月17日。

组织变形在空间上调节VEGF信号和血管生成

尼古拉斯·里夫龙 1, 埃里克·J·弗瑞吉, 杰罗恩·卢克马, Severine Le Gac公司, 阿尔伯特·范登伯格, 罗马·K·特鲁克努勒, 克莱门斯A van Blitterswijk
附属机构

组织变形在空间上调节VEGF信号传导和血管生成

尼古拉斯·里夫龙等。 美国国家科学院程序. .

摘要

体力在组织发育中起着重要作用。在血管发育过程中，来自液相或细胞拉动环境的物理力可以改变细胞信号和细胞行为。在这里，我们观察了组织变形如何在空间上调节血管生成信号和血管生成。我们使用软光刻模板组装三维几何组织。组织自主收缩，按常规改变形状，并在高变形区域形成血管结构模式。我们表明，这种出现与间质细胞中血管内皮生长因子（VEGF）长程梯度的形成、相应受体VEGF受体2（VEGFR-2）的局部过度表达以及内皮细胞增殖的局部差异有关。我们认为组织收缩和变形可以诱导血管生成微环境梯度的形成，这可能有助于血管系统的长期模式化。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
微结构组织会自动变形，并在高变形区域形成血管结构。(A类)三维毫米级组织阵列是通过细胞和微尺度细胞簇在非粘附微折叠孔中的顺序聚集来组装的。阵列从PDMS图章（透明阵列）复制到琼脂糖（粉红色阵列）中，并插入标准组织培养板中。(B类)生成的组织具有三维、毫米级、独立和无生物材料（比例尺，500μm）。(C类)微细组织收缩、各向同性变形（顶行）或各向异性变形（第二/第三行），最终稳定其形状（标尺，500μm）。(D类——E类)PECAM-1用红色表示，F-actin用绿色表示。hUVEC和hMSC的微尺度细胞团首先自发形成PECAM-1+堆芯，堆芯[D类，星号，（比例尺，100μm）]和PECAM-1-外层。微尺度细胞团与相邻细胞融合后（24小时）产生F-actin密集界面。(E类)24小时后，PECAM-1+细胞是F-actin+然后开始发芽[E类，（比例尺，100μm）]。(F类)组织变形后，PECAM-1免疫染色显示在高变形区域[组织周边和角落，（比例尺，500μm）]优先形成VS。
图2。
图2。
组织变形是肌动蛋白依赖性的，并调节VEGF-A和VEGFR-2的表达。(A类,B类)24小时时非肌肉肌球蛋白II（Blebistatin）和Rho相关蛋白激酶p160ROCK（Y27632）的联合抑制（见B类)诱导内部组织张力松弛（28h）并损伤组织变形（150h）。(A类，顶行）组织变形导致高变形区域的局部压实（核，DAPI染色）和力生成元素的浓度[nm肌球蛋白II和F-actin免疫荧光，（标尺，100μm）]。(A类，底部行）变形受损时，此效果会受损。(C类)组织变形受损时，VEGF-A和VEGFR-2的表达水平较低。ECM相关基因保持相似。标准偏差，n个=3。(D类)当将VEGF清除抗体添加到培养基中时（PECAM-1免疫荧光），VS的形成受到强烈损害。
图3。
图3。
局部组织致密化在一定程度上促进了血管结构的局部形成。(A类,B类)VS在高变形区域以较高密度形成(A类,B类左，从中心到外围：VS/细胞核增加2.5倍）。当组织收缩和变形受损时，VS在整个组织中均匀生长(A类,B类右侧）。(B类,C类)组织变形导致局部组织致密化(B类，细胞核数量，顶行）和薄VS的形成，包括一些管腔（星号，C类左）。VS优先垂直于组织位移伸长(A类,C类，箭头表示位移方向）。当收缩和变形受损时，这种表型和方向性受损[A类,C类，右，（比例尺为100μm）]。(D类)局部组织致密化部分促进了VS的局部形成。细胞密度的局部增加占VS局部增加的48%(D类左，正常收缩）。当收缩受损时，这一贡献增加到73%(D类，右侧）。
图4。
图4。
组织收缩性在空间上调节VEGF和VEGFR-2的表达。(A类,C类)组织收缩和变形后，VEGFR-2在高变形区域表达较高水平(A类,C类，左，VEGFR-2荧光强度/PECAM-1+面积增加3.5倍，n个 = 15,第页 = 0.026). 当组织收缩性受损时，VEGFR-2的这种局部增加就会受损[A类,C类右，（比例尺为100μm）]。在高变形区域，VEGFR-2在EC细胞膜上形成簇(图S1). (B类,D类,E类,F类)正常收缩后，通过局部压实和分级生产形成VEGF梯度。(B类——E类)高变形区域的荧光强度高出两倍(B类——E类，左；C类是拐角区域的特写）。这一观察在mRNA水平上得到证实(图S8A类). 当组织收缩性受损时，VEGF的梯度受损(B类,E类，右侧）。(F类)对细胞核数量进行归一化后，在高变形区域，VEGF/细胞核的荧光强度较高(第页=0.034），收缩组织中的含量高于收缩受损的组织(第页=0.032，另请参阅图S8B类). (G公司)在正常收缩的细胞颗粒中，VEGF的产生（ELISA测定）高于收缩受损的细胞颗粒(第页 < 0.001). (H（H）)收缩受损特别影响VEGF亚型165和189（ECM-结合亚型）的表达。亚型121和145（非ECM-结合亚型）的表达水平保持不变(第页 < 0.001).
图5。
图5。
组织变形导致内皮细胞增殖的局部差异。(A类,B类)EdU脉冲掺入显示在高变形区域中增殖EC的百分比较高。当组织变形受损时，EC增殖的这种局部差异被消除。(C类)与变形受损的组织相比，高变形区域的VS包括变形组织中较高数量的EC。
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