Targeting protein prenylation for cancer therapy

doi:10.1038/nrc3151

.2011年10月24日；11(11):775-91.

doi:10.1038/nrc3151。

靶向蛋白丙酰化用于癌症治疗

诺伯特·伯恩特¹, 安德鲁·德·汉密尔顿, 萨伊德·塞布蒂

附属机构

PMID： 22020205
预防性维修识别码：项目经理4037130
内政部： 10.1038/编号3151

靶向蛋白丙酰化用于癌症治疗

诺伯特·伯恩特等。 Nat Rev癌症. 2011.

.2011年10月24日；11(11):775-91.

doi:10.1038/nrc3151。

作者

诺伯特·伯恩特¹, 安德鲁·德·汉密尔顿, 萨伊德·塞布蒂

附属

¹美国佛罗里达州坦帕市木兰大道12902号莫菲特癌症中心药物发现部，邮编33612。

PMID： 22020205
预防性维修识别码：项目经理4037130
内政部： 10.1038/编号3151

摘要

蛋白质法尼基化和香叶基香叶酰化合称为丙烯基化，是许多致癌蛋白质（包括一些RAS家族成员）转化活性所需的脂质翻译后修饰。这一观察促进了法尼基转移酶（FT）和香叶基香叶基转移酶1（GGT1）抑制剂作为潜在抗癌药物的开发。在这篇综述中，我们讨论了FT和GGT1抑制剂（分别是FTI和GGTI）影响信号转导途径、细胞周期进展、增殖和细胞存活的机制。与临床前疗效相反，只有一小部分患者对FTI有反应。识别依赖法尼基化生存的肿瘤仍然是一项挑战，并讨论了克服这一挑战的策略。一种GGTI最近进入了临床，GGTI的安全性和疗效有待临床试验的结果。

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作者们宣布了相互竞争的经济利益。有关详细信息，请参阅Web版本。

数字

**图1。哺乳动物细胞中的RAS信号通路**
活性（法尼基化、膜结合和GTP结合）RAS调节许多信号通路。癌基因RAS突变倾向于将RAS锁定在其GTP结合状态，从而导致构成RAS信号。显示了主要RAS效应器途径。RAS激活的两个最受研究的途径是RAF–MEK–MAPK信号级联和PI3K–AKT途径。RAF–MEK–MAPK通路最终激活ETS转录因子家族，后者诱导多个基因促进细胞周期进展和细胞迁移。同样，AKT磷酸化多种细胞蛋白，导致几种肿瘤抑制剂（如p27、p53、结节性硬化症1（TSC1）、TSC2和BCL-2细胞死亡拮抗剂（BAD））的抑制，或导致几种癌基因产物的激活。例如，RAS还激活其他小GTPase，如RALA和RALB，它们最近被证明在人类胰腺肿瘤中介导RAS转化。法尼基转移酶抑制剂（FTI）最初被开发用于阻断RAS的功能*在体外*和体内研究表明，它们的抗肿瘤活性与KRAS亚型的突变状态无关。这表明FTI的抗肿瘤活性依赖于阻断其他戊二醛化蛋白的活性。然而，抑制RAS蛋白功能可能仍然很重要，特别是对于HRAS突变的肿瘤和对野生型RAS上瘾的肿瘤。CDC42，细胞分裂周期42；二酰甘油；FOX，叉头转录因子；GAP、GTPase激活蛋白；全球环境基金，鸟嘌呤核苷酸交换因子；IKK、IκB激酶；IP3，肌醇-1,4,5-三磷酸；mTORC，mTOR复合物；核因子-κB；PDK1，磷脂酰肌醇依赖性激酶1；蛋白激酶C；PLA、磷脂酶A；PLCε，磷脂酶Cε；磷脂酶D；RALGDS，RAL鸟嘌呤核苷酸离解刺激物；脑内富含RHEB、RAS同源物；RIN1、RAS和RAB交互器1；TIAM1，T细胞淋巴瘤侵袭转移1。

**时间表**
蛋白丙酰化与人肿瘤FT、法尼基转移酶；FTI、FT抑制剂；GGT1，香叶基香叶酰基转移酶1；RCE1，RAS转换酶1。

酰基蛋白硫酯酶；异戊烯基半胱氨酸甲基转移酶；蛋白酰基转移酶；PPT1，棕榈酰硫酯酶1；RCE1，RAS转换酶1。

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