Serologic markers of effective tumor immunity against chronic lymphocytic leukemia include nonmutated B-cell antigens

doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3143

.2010年2月15日；70(4):1344-55.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3143。 Epub 2010年2月2日。

慢性淋巴细胞白血病有效肿瘤免疫的血清学标志物包括非突变B细胞抗原

奥维迪乌码头¹, 乌苏拉·海因茨, 梅琳达·A·比尔纳基, 张万迪, 蔡安（Ann Cai）, 乔纳森·杜克·科汉, 刘凤龙, 弗拉基米尔·布鲁西奇, 唐娜·纽伯格, 杰弗里·库托克, 埃德温·P·阿利耶, 克莉丝汀·M·坎宁, 罗伯特·J·索弗, 杰罗姆·里兹, 凯瑟琳·J·吴

附属公司

PMID： 20124481
预防性维修识别码：项目经理2852266
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-09-3143

慢性淋巴细胞白血病有效肿瘤免疫的血清学标志物包括非突变B细胞抗原

奥维迪乌码头等。癌症研究. 2010.

.2010年2月15日；70(4):1344-55.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3143。 Epub 2010年2月2日。

作者

奥维迪乌码头¹, 乌苏拉·海因茨, 梅琳达·A·比尔纳基, 张万迪, 蔡安, 乔纳森·杜克·科汉, 刘凤龙, 弗拉基米尔·布鲁西奇, 唐娜·纽伯格, 杰弗里·库托克, 埃德温·P·阿利耶, 克莉丝汀·M·坎宁, 罗伯特·J·索弗, 杰罗姆·里兹, 凯瑟琳·J·吴

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤疫苗中心和肿瘤医学、生物统计和计算生物学系，邮编02115。

PMID： 20124481
预防性维修识别码：项目经理2852266
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-09-3143

摘要

慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在异基因移植后复发，在供体淋巴细胞输注（DLI）后可获得持久缓解，这表明供体衍生免疫在根除肿瘤方面的潜力。我们试图通过分析两名DLI治疗的患者血浆抗体反应的特异性，阐明与DLI治疗CLL相关的有效移植物抗宿主病（GvL）反应的抗原基础，这两名患者均获得长期缓解，无移植物抗霍乱。通过用患者血浆探测高密度蛋白质微阵列，我们发现了35种主要是细胞内抗原，这些抗原在DLI后血浆中引发的高滴度抗体反应性高于DLI前血浆。两名患者均鉴定出三种抗原C6orf130、MDS032和ZFYVE19。除了其他候选抗原DAPK3、SERBP1和OGFOD1外，这些蛋白在B细胞和CLL细胞中的转录和蛋白表达高于正常外周血单个核细胞。DAPK3和共享抗原并不代表次要组织相容性抗原，因为它们在供体和肿瘤中的序列相同。尽管ZFYVE19、DAPK3和OGFOD1在12名正常受试者和12名化疗治疗的CLL患者中诱导了最小的抗体反应性，但在12名临床GvL反应的CLL病人中，有5名对这些抗原有血清学反应。此外，针对这些抗原的抗体反应性与临床疾病消退时间相关。这些B细胞抗原是有效抗CLL免疫的有希望的生物标志物。

PubMed免责声明

数字

**图1。与DLI前血浆相比，DLI后血浆含有更高的抗原反应性**
（A）患者A和B的所有微阵列蛋白的DLI前后中位背景荧光信号图。每个点代表微阵列上两个复制蛋白点的平均值。（B）针对每个微阵列蛋白质（20），计算DLI前后测得的荧光值的显著性，并根据蛋白质浓度进行校正。黑线表示用于确定重要性的截止函数。♦ 显著交互作用；其他蛋白质。

公式图像 — **图1。与DLI前血浆相比，DLI后血浆含有更高的抗原反应性**
（A）患者A和B的所有微阵列蛋白的DLI前后中位背景荧光信号图。每个点代表微阵列上两个复制蛋白点的平均值。（B）针对每个微阵列蛋白质（20），计算DLI前后测得的荧光值的显著性，并根据蛋白质浓度进行校正。黑线表示用于确定重要性的截止函数。♦ 显著交互作用；其他蛋白质。

**图2。验证研究证实，与DLI前相比，DLI后患者的抗原特异性抗体反应性更强**
（A）基于免疫沉淀的验证分析示意图。（B）用免疫沉淀法和Western blot法验证蛋白质微阵列分析产生的血清学反应性。抗原通过以下方式产生为生物素化谷胱甘肽-S-转移酶（GST）融合蛋白体外使用兔网织红细胞裂解物进行转录和翻译，用患者A和B的DLI前后血浆进行免疫沉淀，并用链霉亲和素-HRP进行免疫印迹。所示为ZFYVE19（64kDa）、MDS032（44.5kDa，C6orf130（45kDa。样本全长印迹如补充图1所示。

**图3。正常PBMC、正常CD19+B细胞和CLL细胞中共享候选抗原的基因和蛋白表达**
**（A）**通过基因特异性定量实时PCR测定基因表达，并将其归一化为3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）的转录水平。黑色条表示平均值。各图表显示了通过Wilcoxon秩和检验得出的组间差异的显著性。每组中的样本数量如下图所示。候选抗原在正常和CLL B细胞（C6orf130、MDS032、ZFYVE19、OGFOD1）中具有相似的相对表达，或与正常B细胞相比在CLL细胞中表达增加（DAPK3、SERBP1）。**（B）**通过PBMC（n=2）、正常CD19+B细胞（n=2）和CLL细胞（n=5）的细胞裂解物的Western blot测定候选抗原的蛋白表达。提供的样品独立于（A）中测试的样品。蛋白质裂解物以20µg/lane的速度装载。分别用DAPK3、SERBP1、OGFOD1、MDS032、ZFYVE19和β-actin商业抗体进行Western blot检测（作为对照）。

**图4。对CLL候选抗原的血清学反应**
**（A）**患者A和B的抗体反应与临床抗肿瘤反应存在时间相关性。DAPK3（80kD）、OGFOD1（91kD），ZFYVE19（64kD）和EBNA1（48kD）作为生物素化GST融合蛋白由体外转录和翻译。使用蛋白A微球和DLI前后血浆进行免疫沉淀，并用链霉亲和素HRP进行检测。下图描述了DLI后骨髓小梁间隙充满CLL细胞的百分比和白细胞（WBC）计数。**（B）**使用免疫沉淀法测量多个患者和正常受试者群体对抗原DAPK3、OGFOD1和ZFYVE19的血浆反应性。交互作用与正常受试者的交互作用进行分级，浅灰色表示弱交互作用，深灰色表示强交互作用。慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；GvL-Graft与白血病，表示为存在（+）或不存在（−）；GvHD-Graft与宿主疾病，表示为存在（+）或不存在。包括治疗^*供体淋巴细胞输注（DLI），^†非清髓性异基因造血干细胞移植（HSCT），以及^‡清髓异基因造血干细胞移植。数字表示个体患者，前两组具有匹配的免疫治疗前后样本。**（C）**患者8、9和10对抗原DAPK3、OGFOD1和ZFYVE19的抗体反应在异基因HSCT后随着时间的推移而发展。抗体反应如（A）所示。HSCT的准备方案和挽救性化疗导致疾病缓解，并排除了WBC和骨髓时间进程的比较。补充图2中给出了全长印迹。

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1. Esteve J、Villamor N、Colomer D等。干细胞移植治疗慢性淋巴细胞白血病：自体和异体移植后的不同结果以及与最小残留疾病状态的相关性。白血病。2001;15:445–451.-公共医学
1. Dreger P、Corradini P、Kimby E等。慢性淋巴细胞白血病异基因干细胞移植的适应症：EBMT移植共识。白血病。2007;21:12–17.-公共医学
1. Paveletic SZ、Khouri IF、Haagenson M等，使用清髓条件处理后的非相关供者骨髓移植治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病：来自国际血液和骨髓移植研究中心的结果。临床肿瘤学杂志。2005;23:5788–5794.-公共医学
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