Catalytically impaired hMYH and NEIL1 mutant proteins identified in patients with primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma

doi:10.1093/carcin/bgp118

.2009年7月；30(7):1147-54.

doi:10.1093/carcin/bgp118。 Epub 2009年5月14日。

原发性硬化性胆管炎和胆管癌患者中发现的催化受损hMYH和NEIL1突变蛋白

莫妮卡·福斯格林¹, 埃里克·S·维克, 比约恩·达尔赫斯, 汤姆·H·卡尔森, 安妮卡·伯奎斯特, 埃里克·施伦普夫, 马格纳·比约拉斯, Kirsten M Boberg先生, 英格鲁·阿尔塞思

附属公司

PMID： 19443904
PMCID公司： PMC2704287型
内政部： 10.1093/癌/bgp118

原发性硬化性胆管炎和胆管癌患者中发现的催化受损hMYH和NEIL1突变蛋白

莫妮卡·福斯格林等。致癌作用. 2009年7月.

.2009年7月；30(7):1147-54.

doi:10.1093/carcin/bgp118。 Epub 2009年5月14日。

作者

莫妮卡·福斯格林¹, 埃里克·S·维克, 比约恩·达尔赫斯, 汤姆·H·卡尔森, 安妮卡·伯格奎斯特, 埃里克·施伦普夫, 马格纳·比约拉斯, Kirsten M Boberg先生, 英格鲁·阿尔塞思

附属

¹挪威奥斯陆，奥斯陆大学分子生物学和神经科学中心，里克肖普利特大学医院HF医学微生物学研究所

PMID： 19443904
PMCID公司： PMC2704287型
内政部： 10.1093/癌/bgp118

摘要

人类hMYH和NEIL1基因编码参与修复氧化碱损伤的DNA糖基化酶，这些基因的突变与某些癌症相关。原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性淤胆性肝病，以胆道树炎症破坏为特征，常因胆管癌（CCA）的发生而加重。在此，我们旨在研究hMYH和NEIL1基因的遗传变异对PSC患者CCA风险的影响。通过外显子和相邻内含子区域的全基因组测序，对66例PSC患者（37例CCA患者和29例非癌症患者）的hMYH和NEIL1基因位点以及DNA修复基因hOGG1、NTHL1和NUDT1进行了分析。我们发现了几个单核苷酸多态性和突变，并观察到三个非同义变体的蛋白质功能严重受损。NEIL1 G83D突变体对双链DNA中的主要氧化产物7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（8oxoG）、胸腺嘧啶乙二醇和二氢胸腺嘧啶功能失调，在碱性位点进行δ-脱乙酰化的能力显著降低。hMYH R260Q突变体的腺嘌呤DNA糖基化酶活性存在严重缺陷，而hMYH434D可以从A:8oxoG对中切除腺嘌呤s，但不能从A:G错位中切除。我们发现，在PSC患者中，18种已识别的变异与CCA敏感性之间没有总体关联；然而，受损的变异体可能对一般致癌具有重要意义。我们的研究结果表明，为了确定罕见的遗传变异及其对个体癌症易感性的可能贡献，必须对选定的候选基因进行完全的重新排序。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
hMYH、hOGG1和NEIL1的示意图和三维结构。(A类)hMYH的示意图显示了MutY的功能域（左）和3D结构（右）*嗜热脂肪芽孢杆菌*与DNA复合物[蛋白质数据库标识符1RRQ]（31）。显示了本研究中研究的突变R260和H434的位置，并通过hMYH与BsMutY的氨基酸序列比对进行了鉴定。Serine501超出了有序结构。(B类)示意图显示了hOGG1与含有8oxoG-的DNA复合物中的功能域（左）和3D结构（右）（蛋白质数据库标识符1EBM）（32）。显示了S31P突变的位置。(C类)NEIL1的示意图显示了功能域（左）和3D结构（右）（蛋白质数据库标识符1TDH）（33），并显示了G83和E181的位置。对于与RPA相互作用的hMYH结构域，显示MSH6、APE1和PCNA。hOGG1和NEIL1有一个保守的结构域（蓝色），NEIL1的C末端是与PCNA、DNA连接酶III、DNA聚合酶β和XRCC1相互作用所必需的。这些数字没有按比例绘制。Fe-S，铁硫簇；H2TH，螺旋2-转螺旋基序；HhH，螺旋-发夹-螺旋图案；线粒体靶向信号；NLS，核定位信号；锌，锌指域。

**图2。**
hMYH变异体分析。(A类)hMYH WT、R260Q、H434D和S501F变异体的腺嘌呤DNA糖基化酶活性通过将各自的蛋白质（18 ng）与含有单个a:8oxoG或a:G碱基对的双重寡核苷酸在37℃孵育30分钟来测量。通过20%聚丙烯酰胺凝胶电泳和磷光成像分析NaOH处理后的链断裂（I=完整链，C=断裂产物）。(B类)对不同量（0.6–240 ng）的hMYH WT（□）、R260Q（▴）、H434D（X）和S501F（*）进行A:8oxoG DNA糖基化酶活性和ImageQuant定量的链断裂百分比分析。摘自*大肠杆菌*表达空载体并纯化为hMYH的细胞用于测量背景水平（⧫）。(C类)hMYH WT、R260Q、H434D和S501F（24 ng）与含有A:8oxoG（左面板）或A:G（右面板）的底物的DNA结合特性。在冰上培养后，通过10%天然聚丙烯酰胺凝胶电泳从游离DNA（F）中分离出DNA-蛋白质复合物（B=结合底物）。对照泳道未添加蛋白质。

**图3。**
hOGG1变异体分析。(A类)S31P与WT-hOGG1的8oxoG DNA糖苷酶活性比较。在NaOH裂解磷酸二酯主链之前，在37°C下与8oxoG:C寡核苷酸共孵育3和10 ng酶30分钟。反应产物通过20%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并通过磷光成像进行可视化。（I=完整绞线，C=解理产物）。(B类)hOGG1 WT和S31P的DNA结合特性。将WT和S31P hOGG1（10、30和100 ng）与8oxoG:C DNA在冰上孵育，并通过10%天然聚丙烯酰胺凝胶电泳从游离DNA（F）中分离出DNA-蛋白质复合物（B=结合底物）。控制通道未添加蛋白质。

**图4。**
NEIL1变体分析。(A类)G83D与WT NEIL1的DNA糖基化酶活性比较。酶（2、5、10和20 ng）与不同寡核苷酸底物在37°C下孵育30分钟。反应产物通过20%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离并通过磷光成像显示。（I=完整股，C=解理产物，β=β消除，δ=δ消除解理，ss=单股）。(B类)NEIL1 WT（⧫）和G83D的FaPy DNA糖苷酶活性(▪). 对酶（3、10、30和100 ng）进行分析，以从[^三H] -甲基faPy-聚（dG·dC）。(C类)NEIL1 WT和G83D的DNA结合特性。NEIL1 WT和G83D（20、50和100 ng）在冰上与5ohC:G DNA孵育，通过10%天然聚丙烯酰胺凝胶电泳从游离DNA（F）中分离出DNA-蛋白质复合物（B=结合底物）。控制通道未添加蛋白质。(D类)NEIL1 G83D和E181K的核定位。用表达NEIL1-EGFP、NEIL1G83D-EGFP或NEIL1E181K-EGFP的构建体瞬时转染异步生长的HeLa S3细胞。细胞通过荧光显微镜直接成像以检测EGFP。DNA用Hoechst 33342染色。

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1. Ames BN等。氧化剂是导致癌症和衰老的主要因素。收录人：哈里维尔B，阿鲁马O，编辑。DNA和自由基。纽约州纽约市：埃利斯·霍伍德；1993年，第1-18页。
1. Wiseman H等人，活性氧和氮物种对DNA的损伤：在炎症疾病和癌症进展中的作用。生物化学。J.1996年；313:17–29.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Halliwell B等人，《生物学和医学中的自由基》。纽约州纽约市：牛津大学出版社；1989.
1. Tchou J等。含有氧化损伤碱基8-氧鸟嘌呤的DNA修复。穆塔特。1993年决议；299:277–287.-公共医学
1. Michaels ML等。GO系统保护生物体免受自发损伤8-羟基鸟嘌呤（7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤）的诱变作用。细菌学杂志。1992;174:6321–6325.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Ames BN等。氧化剂是导致癌症和衰老的主要因素。收录人：哈里维尔B，阿鲁马O，编辑。DNA和自由基。纽约州纽约市：埃利斯·霍伍德；1993年，第1-18页。

[2] Ames BN等。氧化剂是导致癌症和衰老的主要因素。收录人：哈里维尔B，阿鲁马O，编辑。DNA和自由基。纽约州纽约市：埃利斯·霍伍德；1993年，第1-18页。

[3] Wiseman H等人，活性氧和氮物种对DNA的损伤：在炎症疾病和癌症进展中的作用。生物化学。J.1996年；313:17–29.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Wiseman H等人，活性氧和氮物种对DNA的损伤：在炎症疾病和癌症进展中的作用。生物化学。J.1996年；313:17–29.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Halliwell B等人，《生物学和医学中的自由基》。纽约州纽约市：牛津大学出版社；1989.

[6] Halliwell B等人，《生物学和医学中的自由基》。纽约州纽约市：牛津大学出版社；1989.

[7] Tchou J等。含有氧化损伤碱基8-氧鸟嘌呤的DNA修复。穆塔特。1993年决议；299:277–287.-公共医学

[8] Tchou J等。含有氧化损伤碱基8-氧鸟嘌呤的DNA修复。穆塔特。1993年决议；299:277–287.-公共医学

[9] Michaels ML等。GO系统保护生物体免受自发损伤8-羟基鸟嘌呤（7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤）的诱变作用。细菌学杂志。1992;174:6321–6325.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Michaels ML等。GO系统保护生物体免受自发损伤8-羟基鸟嘌呤（7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤）的诱变作用。细菌学杂志。1992;174:6321–6325.-项目管理咨询公司-公共医学

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