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3生物技术。2019年5月；9(5): 195.
2019年5月2日在线发布。 数字对象标识：2007年10月10日/13205-019-1697-5
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PMID：31065495

山茱萸环烯醚萜苷通过抑制NF-κB和STAT3对脑损伤大鼠神经炎症的保护作用

郑婷婷，1,2 焦鹏，三 陶培，4 于实，1,2 李柳，1,2 陈可科，1,2 肖海涛，通讯作者#5和陈云（音）通讯作者#1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

外伤性脑损伤会导致运动障碍和认知障碍，死亡率很高。山茱萸环烯醚萜苷山茱萸据报道，它可以改善大鼠的细胞凋亡和炎症。我们研究了山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠神经炎症的治疗作用。用山茱萸环烯醚萜苷治疗大鼠，然后测量抗氧化剂、促炎标志物、NF-κB和STAT3 mRNA和蛋白水平，并进行组织病理学分析。山茱萸环烯醚萜苷显著降低脂质过氧化和TNF-α和IL-6水平，但增加抗氧化剂水平。此外，山茱萸环烯醚萜苷显著降低NF-κB和STAT3的表达。组织病理学分析表明，山茱萸环烯醚萜苷可减轻神经炎症和细胞凋亡的严重程度。因此，山茱萸环烯醚萜苷通过降低脑损伤大鼠的脂质过氧化和炎症前标志物水平以及增加抗氧化水平，显著改善了神经炎症。

关键词：神经炎，大鼠，糖苷，mRNA，蛋白质

介绍

山茱萸环烯醚萜苷是山茱萸（Ma等人。2018)也被称为Cornelian樱桃、日本山茱萸或日本山茱莉樱桃。药用C.officinalis在中国、韩国和日本储量丰富（Wang等人。2007). 补充乙醇提取物药用C.officinalis改善了氧化应激和肝损伤（Ha等人。2012). Yao等人(2009)报道补充山茱萸环烯醚萜苷药用C.officinalis显著促进缺血大鼠的血管生成和神经发生（Yao等人。2009). 补充山茱萸环烯醚萜苷也可以减轻脑缺血大鼠的细胞凋亡和炎症（Ya等人。2010).

创伤性脑损伤导致运动困难和认知障碍，死亡率很高（Maas等人。2008). 创伤性脑损伤分为穿透性头部损伤和因外部脑损伤引起的闭合性头部损伤（Collins和Dean2002). 神经损伤、氧化应激增加、缺血、炎症、凋亡和兴奋性毒性是创伤性脑损伤的主要病理特征（沃纳和恩格尔哈德2007). 核因子κB（NF-κB）在大脑中表达丰富，并在中枢神经系统的谷氨酸能神经元（如海马和大脑皮层的神经元）中组成性激活（Shih等人。2015). 信号转导子和转录激活子（STAT）3是STAT家族的一种转录因子，它介导生长因子和细胞因子诱导的信号传导，例如导致细胞分化、增殖和凋亡（Ihle2001). STAT3介导的信号通过抑制胚胎皮层的神经元分化促进星形胶质细胞分化（Wen等人。2009).

Ya等人(2010)据报道，山茱萸环烯醚萜苷补充物可减轻脑缺血大鼠的细胞凋亡和炎症反应。补充角质环烯醚萜苷可防止创伤性脑损伤（Ma et al。2018)并对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病产生有益影响（Lin等人。2009). 在本研究中，我们分析了山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠神经炎症的治疗作用。

材料和方法

纳特群岛

雄性白化Wistar大鼠购自中国广东省深圳市深圳大学健康科学中心药物科学学院，邮编：518061。大鼠体重180–210克，在标准聚丙烯笼子中保持25 ± 0.5°C和60 ± 标准大气条件下5%的相对湿度，12/12小时光/暗循环。

山茱萸环烯醚萜苷

从山茱萸果皮中提取的山茱萸碱环烯醚萜苷药用C.officinalis如前所述（Yao等人。2009)购自同仁堂公司（中国北京）。采用反相高效液相色谱法测定山茱萸环烯醚萜苷的纯度为79.5%。山茱萸环烯醚萜苷含有30.4%的木素和69.6%的莫里苷。

创伤性脑损伤的诱导

如前所述，脑外伤是由创伤性损伤引起的（Katano等人。1999).

实验组和治疗

将大鼠分为以下组：假手术组（I组）、对照组（II组）、山茱萸环烯醚萜苷50mg/kg组（III组）、山茱萸环烷萜苷100mg/kg组。

生化标记物的测定

如前所述测定血清白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平（Hend等人。2014). 测定了脂质过氧化、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Gpx）和还原型谷胱甘苷（GSH）的水平（Kaddour等人。2016).

逆转录聚合酶链反应

从脑组织匀浆中提取RNA，并使用寡核苷酸（dT）引物转化为cDNA。通过逆转录聚合酶链反应测定NF-κB和STAT3 mRNA水平（表1)，并根据2计算相对表达水平-∆∆计算机断层扫描方法（Masatoshi等人。2001).

表1

用于扩增NF-κB和STAT3的实时聚合酶链反应引物列表

序号基因名称正向底漆反向底漆
1核因子-κB5′-gaaattcctgatccagaaaac-3′5′-ATCACTTCAATGGCCTCTGTGTAG-3′
2STAT3（状态3）5′-TGGAAGAGGCGCGAGATAGC-3′5′-CACGGC CCCCATTCCCCACAT-3′
三GAPDH公司5′-GGTCACCAGGGCTTTT-3′5′-ATCTCTCTCCTCCTGGAAGATGGT-3′

免疫荧光

组织匀浆用抗NF-κB（ab16502，Abcam，Cambridge，UK）和抗STAT3（ab5073，Abcam）抗体隔夜处理。接下来，用异硫氰酸荧光素缀合的山羊抗大鼠抗体（Abcam，ab6840）处理匀浆1小时（Balic等人。2011). 最后，在共聚焦显微镜下分析NF-κB和STAT3的表达。

组织病理学

用氯胺酮（70 mg/kg）和甲苯噻嗪（10 mg/kg）麻醉后处死大鼠。手术切除脑组织并转移到甲醛中（4%）。从脑组织中分离海马区，并使用旋转切片机切割切片（5µm厚）。最后，用苏木精和伊红对切片进行染色，并在显微镜下进行分析（Muthuviveganandavel等人。2008).

统计分析

数据表示为具有标准偏差的平均值。数据通过方差分析或Tukey的事后检验进行比较。差异被认为在P（P） < 0.05.

结果

我们研究了山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠神经炎症的治疗作用。与假大鼠相比，第二组大鼠的TNF-α和IL-6水平（7.5和8.7 U/mL）显著升高。然而，山茱萸环烯醚萜苷将TNF-α和IL-6水平降至正常范围（图1，​,2,2，P（P） < 0.05). 用山茱萸环烯醚萜苷治疗后，脂质过氧化、SOD、GSH、Gpx和过氧化氢酶的变化水平也恢复到正常范围（表2). 与假手术组大鼠相比，对照组大鼠的MDA含量增加了1.23 nmol/mL，但低于假手术组 山茱萸环烯醚萜苷治疗50%（表2，P（P） < 0.05). 与假大鼠相比，对照大鼠的过氧化氢酶、SOD、Gpx和GSH水平分别降低了83%、75.5%、72.7%和64.7%(P（P） < 0.05，表2). 然而，山茱萸环烯醚萜苷使这些水平恢复到正常范围内（表2，P（P） < 0.05).

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山茱萸环烯醚萜苷治疗对脑损伤大鼠血清TNF-α水平的影响*P（P） < 0.05与I组和#P（P） < 0.05与II组（脑损伤）

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山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠血清IL-6水平的保护作用*P（P） < 0.05与I组和#P（P） < 0.05与II组（脑损伤）

表2

山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠神经炎症生化指标的影响

参数第一组（假）第二组（对照）III组（50 mg/kg山茱萸环烯醚萜苷）第IV组（100 mg/kg山茱萸环烯醚萜苷）
丙二醛（nmol/ml）0.31 ± 0.011.23 ± 0.1*0.93 ± 0.05#0.48 ± 0.04#
过氧化氢酶（U/ml）15.3 ± 0.82.6 ± 0.11*6.9 ± 0.33#13.6 ± 0.41#
超氧化物歧化酶（U/ml）309.7 ± 1875.8 ± 5.5*149.5 ± 11.7#289.8 ± 14.5#
Gpx（单位/毫升）0.55 ± 0.020.15 ± 0.01*0.28 ± 0.01#0.47 ± 0.03#
谷胱甘肽（nmol/ml）0.51 ± 0.030.18 ± 0.01*0.24 ± 0.03#0.44 ± 0.03#

*P（P） < 0.05

#P（P） < 0.05

与假大鼠相比，对照组的NF-κB和STAT3 mRNA水平分别增加了1.5倍和1.3倍。然而，山茱萸环烯醚萜苷显著降低了NF-κB mRNA水平0.24倍和0.46倍（图4，P（P） < 0.05）和STAT3 mRNA水平0.16倍和0.45倍（图三，P（P） < 0.05）。对照组的NF-κB和STAT3蛋白水平分别增加了1.2倍和1.1倍。然而，山茱萸环烯醚萜苷显著降低了NF-κB蛋白水平0.16倍和0.43倍（图4，P（P） < 0.05），STAT3蛋白水平为0.18倍和0.44倍（图5，P（P） < 0.05）。组织病理学分析显示，对照组大鼠的细胞形态、炎症和凋亡发生改变，而山茱萸环烯醚萜苷显著降低了细胞凋亡和炎症（图6).

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角膜环烯醚萜苷治疗降低了脑损伤大鼠的NF-κB和STAT3 mRNA水平*P（P） < 0.05与I组和#P（P） < 0.05与II组（脑损伤）

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山茱萸环烯醚萜苷治疗降低脑损伤大鼠NF-κB蛋白水平*P（P） < 0.05与I组相比#P（P） < 0.05与II组（脑损伤）。比例尺 = 100微米

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山茱萸环烯醚萜苷治疗可降低脑损伤大鼠的STAT3蛋白水平*P（P） < 0.05与I组相比#P（P） < 0.05与II组（脑损伤）。比例尺 = 100微米

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山茱萸环烯醚萜苷治疗大鼠脑损伤后脑切片的组织病理学分析。健康与环境苏木精伊红染色

讨论

我们研究了山茱萸环烯醚萜苷对脑损伤大鼠神经炎症的治疗作用。山茱萸环烯醚萜苷对创伤性脑损伤具有保护作用（Ma等人。2018)并对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病产生有益影响（Lin等人。2009). 补充乙醇提取物药用C.officinalis改善氧化应激和肝损伤（Ha等人。2012). Yao等人(2009)报道山茱萸环烯醚萜苷药用C.officinalis显著促进缺血大鼠的血管生成和神经发生（Yao等人。2009).

山茱萸环烯醚萜苷可减轻脑缺血大鼠的细胞凋亡和炎症反应（Ya等人。2010)并降低小胶质细胞中的促炎标记物水平（Zhao等人。2019). Jiang等人(2014)报道山茱萸环烯醚萜苷对d日-半乳糖胺/TNF-α损伤L02肝细胞。此外，山茱萸环烯醚萜苷再治疗降低了局灶性脑缺血大鼠脑内IL-1β和TNF-α的水平（Ya等人。2010). 在我们的研究中，山茱萸环烯醚萜苷显著降低脑损伤大鼠的TNF-α和IL-6水平。

在全身强直-阵挛发作小鼠模型中，角膜环烯醚萜苷减少了脂质过氧化并增加了GSH水平（Taiwe等人。2016). 在本研究中，山茱萸环烯醚萜苷显著降低了脂质过氧化，并提高了过氧化氢酶、SOD、Gpx和GSH的水平。胶质细胞在大脑神经炎症的病理生理学中起着至关重要的作用。小胶质细胞的正常激活对于清除外源性物质和坏死碎片至关重要（Yu等人。2013). 然而，过度激活的小胶质细胞表现出促炎介质和促炎转录因子的激活（Lakhan等人。2009; Yi等人。2007).

已经报道了角膜环烯醚萜苷对创伤性脑损伤大鼠的治疗作用（Ma等人。2018). 山茱萸环烯醚萜苷可促进局灶性脑缺血大鼠的血管生成和神经发生，并改善神经功能（Yao等人。2009)改善脊髓损伤大鼠的运动障碍，减少组织损伤，下调髓磷脂相关抑制信号通路（Wen-jing等人。2016). Yi等人(2007)据报道，NF-κB和STAT3的激活通过抑制促炎因子的产生，在神经炎症事件和脑损伤中起着关键作用。角膜环烯醚萜苷在小胶质细胞激活期间显著抑制STAT3的磷酸化（Zhao等人。2019). STAT3与DNA结合，诱导神经炎症相关基因的表达（Satriotomo等人。2006; Suzuki等人。2001). Li等人(2005)据报道药用C.officinalis显著降低脑梗死大鼠皮层NF-κB水平。Yin等人(2014)表明山茱萸环烯醚萜苷抑制了自身免疫性脑脊髓炎大鼠脑内JAK/STAT1/3信号转导，并降低了促炎细胞因子水平。与之前的研究结果不一致，我们发现山茱萸环烯醚萜苷显著抑制NF-κB和STAT3的表达。这是首次报道山茱萸环烯醚萜苷对创伤性脑损伤大鼠氧化和炎症标志物以及NF-κB和STAT3的影响。

结论

在脑损伤大鼠中，通过减少脂质过氧化和促炎介质水平，以及通过增加抗氧化剂水平，山茱萸环烯醚萜苷治疗显著改善了神经炎症。此外，山茱萸环烯醚萜苷显著抑制NF-κB/STAT3的表达。在所评估的任何山茱萸环烯醚萜苷剂量（高达100 mg/kg）下均未发生死亡。因此，这些剂量的山茱萸环烯醚萜苷可能被认为是安全的。

基金

本研究得到了国家自然科学基金（No.81871358，No.81660479）、中国博士后基金（No.2018M640807）、科学技术部（No.2016YFC0104707）、广东省自然科学基金会（No.2018%A0303130228）、，深圳市科技创新委员会基金（编号：JCYJ20180223181216494，编号：JCJJ20180507183224565）和格里夫斯大学-北京大学合作旅行资助计划（编号：036研究内部）。

遵守道德标准

利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

脚注

肖海涛和陈云对这项工作的贡献是一样的。

更改历史记录

5/15/2024

本文的更正已发表：10.1007/s13205-024-03994-9

参与者信息

肖海涛，moc.oohay@wgrekraPaddoT公司.

陈云，电话：0086-18818599343，moc.361@lnar66575367cc.

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