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临床肿瘤学杂志。2019年5月1日；37(13): 1062–1069.
2019年2月28日在线发布。 数字对象标识：10.1200/JCO.18.01295
预防性维修识别码：PMC6494359型
PMID：30817250

FOLFIRINOX加聚乙二醇化重组体的IB/II期随机研究转移瘤患者中人透明质酸酶与单用FOLFIRINOX的比较胰腺癌：SWOG S1313

拉梅什·拉马纳森，医学博士，1 香农·L·麦克多诺，理学硕士，2,三 菲利普A.菲利普，医学博士，博士，4 苏尼尔·辛戈拉尼，医学博士，博士，三 吉尔·莱西，医学博士，5 杰里米·科尔特曼斯基，医学博士，5 Jaykumar Thumar公司，医学博士，5,6 E.加布里埃拉·乔里安，医学博士，三，7 安东尼·希尔兹，医学博士，博士，4 迪普蒂·贝尔，医学博士，8 保罗·T·梅汉，医学博士，9 拉凯什·高尔、医学博士、公共卫生硕士，10 塔拉·西里，医学博士，11 凯瑟琳·古思里，博士，2,三和霍华德·霍奇斯特，医学博士12
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目的

聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）降解透明质酸（HA）结合化疗，延长临床前患者的生存期模型。PEGPH20与修饰氟尿嘧啶、亚叶酸、，伊立替康和奥沙利铂（mFOLFIRINOX）在患有转移性胰腺癌（mPC）。

材料和方法

患者有未经治疗的mPC，表现状态为0到1，并且足够器官功能。资格不需要肿瘤HA状态。之后mFOLFIRINOX加PEGPH20的Ib期剂量研究，II期开放标签研究随机将患者（1:1）分配到组合臂或仅mFOLFIRINOX（n=138）。主要终点是总生存率（操作系统）。

结果

每2周服用3µg/kg PEGPH20的耐受性高于第一阶段研究中使用的剂量为每周两次，因此每2次服用3µg/kg第二阶段剂量为周。依诺肝素的修正案PEGPH20联合用药组因增加血栓栓塞（TE）事件。当35发生的死亡（103名可分析患者中）导致OS危险比（HR）为2.07，有利于控制臂，研究接近增加物。治疗相关的3至4级毒性显著与对照组相比，PEGPH20组合臂增加（比值比，2.7; 95%置信区间，1.1至7.1）。mFOLFIRINOX组的中位OS为14.4个月（95%CI，10.1~15.7个月）与7.7个月（95%CI，4.6~9.3个月月）。

结论

在mFOLFIRINOX中添加PEGPH20似乎对患者有害未选择肿瘤HA状态。这种组合导致毒性增加（主要是胃肠道和TE事件）并导致治疗持续时间缩短与单用mFOLFIRINOX相比。mFOLFIRINOX控件中的中值OS据我们所知，arm（14.4个月）是迄今为止报告时间最长的考虑用于PS良好的患者。

简介

氟尿嘧啶（FU）、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂方案（FOLFIRINOX）和吉西他滨加nab-紫杉醇（GA）是表现良好的转移性胰腺癌患者（PS）。FOLFIRINOX和GA的中位总生存期（OS）分别为11.4和8.5个月，与单独使用吉西他滨5.9至6.4个月相比。1-三尽管最近取得了这些进展，但结果仍然不佳存活2年的患者不到10%。2,三许多新的药物正在积极研究中，肿瘤基质已成为重点胰腺癌的研究。4-7原发性和转移性病变是以致密结缔组织增生间质为特征，其中癌细胞稀少分散的。8透明质酸（透明质酸或HA）是这种细胞外基质的主要成分。临床前研究表明，细胞外基质中高水平的HA促进肿瘤发生。7-9未经修饰的透明质酸酶临床上使用，但半衰期短限制了癌症的应用。聚乙二醇化的人重组透明质酸酶（PEGPH20）具有优越的药理作用特征，在临床前模型中，耗尽癌细胞外HA矩阵。9,10PEGPH20在实体瘤中的I期研究确定可耐受剂量为3µg/kg静脉注射（IV）两次每周。在接受剂量前和剂量后肿瘤活检的患者（n=6）中观察到肿瘤HA水平，动态对比增强磁共振成像（n=11）显示肿瘤灌注的变化符合假设作用机制。11中的研究胰腺癌基因工程小鼠模型引发了人们对在mPC临床试验中评估PEGPH20。12,13快速PEGPH20给药后肿瘤HA耗竭，导致吉西他滨和PEGPH20联合用药显著提高生存率与单独的吉西他滨相比。12,13随后，进行了Ib期研究评估吉西他滨和PEGPH20在mPC患者中的疗效（n=28）。二期剂量是吉西他滨1000 mg/m2每周服用3.0剂量的PEGPH20µg/kg，每周两次，持续4周，然后每周一次，持续3周。中位数无进展生存期（PFS）为5.0个月，中位OS为6.6个月。使用经验证的免疫组化分析。有效率（RR）为67%，PFS为7.2个月OS（13.0个月）偏爱高HA水平（n=6).14随后，a启动PEGPH20和GA联合的随机II期研究(临床试验.gov标识符：NCT01839487号[光环-109-202]）。在同时，西南肿瘤学小组启动了一项随机的Ib/II期研究PEGPH20和FOLFIRINOX(临床试验.gov标识符：NCT01959139号[S1313]）。两项研究均未根据HA肿瘤选择患者状态。

材料和方法

资格标准

相关资格标准如下：年龄18至75岁，Zubrod PS为0和可测量的mPC。需要足够的器官功能（正常血清肌酐和胆红素水平）。需要预处理肿瘤样本注册。排除标准包括：mPC的既往治疗，登记前至少3年接触奥沙利铂或伊立替康，既往腹部放疗、服用华法林或甲地孕酮和病史先前存在的颈动脉疾病或动脉血栓栓塞（TE）事件需要干预或治疗。

治疗

mFOLFIRINOX的每个2周周期由奥沙利铂85 mg/m组成2,亚叶酸400 mg/m2，伊立替康180 mg/m2，和FU 2400毫克/米2（静脉滴注46小时）指导方针。三FU公司省略了丸（FOLFIRINOX改良）。所有患者均接受断开FU移动泵后使用pegfilgrastim或filgrastim。PEGPH20由Halozyme Pharmaceuticals（加利福尼亚州圣地亚哥）提供。PEGPH20是每次注射mFOLFIRINOX前24小时，静脉注射10分钟。这个服用PEGPH20前后均需服用皮质类固醇给药（即口服8 mg地塞米松，每天两次，或在给药第1天静脉注射，然后在随后的3天内每天两次服用4mg），以减少肌痛和关节痛。随后对该协议进行了修订，要求从治疗前1天开始，每天预防性使用依诺肝素1 mg/kgPEGPH20，因为在此和并行中TE事件不平衡Halo-109-2002研究。

Ib阶段研究设计

第一阶段是一项标准的3加3、有限剂量的去刻度研究评估安全性并确定推荐的二期PEGPH20剂量。2周周期内的潜在PEGPH20剂量水平包括第1天的3µg/kg第3天或第4天；仅在第1天为3µg/kg；第1天为1.6µg/kg只有。列出了研究方案和剂量限制毒性（DLT）定义在附录中表A1（仅在线）。

第二阶段研究设计

第二阶段研究的主要终点是接受PEGPH20加mFOLFIRINOX与单用mFOLFIR治疗的患者进行比较。我们在两组的比较中，假设风险比（HR）为0.67假设研究组将从以下方面提高中位生存率单用mFOLFIRINOX 10个月至联合用药15个月。用单面的I型误差为10%和80%功率，本设计需要138名合格患者。次要目标是评估PFS、RR和毒性概况。翻译目的是关联癌症抗原19-9（CA 19-9）水平，血浆HA水平和肿瘤HA水平与治疗的临床结果患者。该研究不需要根据肿瘤HA状态。

患者每2周接受一次病史和体检常规血液检查。CA19-9水平在基线时和每4次测量一次周。mFOLFIRINOX的剂量减少遵循了公布的指南。三PEGPH20剂量可以是如果特定药物相关等级为3或4，则在第1天降至1.6µg/kg出现毒性（如肌肉骨骼毒性）。患者从研究是否发生动脉TE事件或4级静脉TE事件研究开始时患者是否接受依诺肝素治疗。不利使用国家癌症研究所评估事件的严重性不良事件通用术语标准，4.0版。15对患者进行评估根据RECIST 1.1版标准，每8周肿瘤反应一次。16

肿瘤和血清HA研究

在基线检查后48小时，共采集10 mL全血第一次PEGPH20给药，在周期2之前和周期3之前。血清HA分析为由Micro Constants（加利福尼亚州圣地亚哥）执行。石蜡包埋组织或五块肿瘤HA需要来自转移瘤诊断的未染色切片化验。临床实验室改进修订认证实验室进行了测定（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ），高HA为定义为细胞外基质HA肿瘤染色≥50%）。

随机分配

在开放标签的II期研究中，患者按1:1随机分配方法分为两个治疗组。分配使用了动态平衡算法17具有Zubrod PS分层（0v（v）1).

统计分析

根据修改了意向治疗原则。估计了OS和PFS的概率使用Kaplan-Meier方法。事件发生率的统计差异采用分层Cox回归模型对治疗组进行评估。临时当三分之一的预期事件发生时，计划对操作系统进行无用性分析观察到（约37例死亡）。有证据表明提前关闭将包括拒绝替代假设（OS的HR为0.67）单侧alpha水平为0.07。治疗组通过以下方式比较RRχ2对患有可测量疾病的患者进行测试。平均值使用Wilcoxon秩和检验。经历3-5年级的患者比例治疗组使用以下估算的比值比来比较毒性简单logistic回归。统计检验报告为双面检验。

结果

这是一项由西南肿瘤学小组（SWOG）和国家临床试验网络。参与现场机构审查委员会批准和在试验登记前获得患者书面知情同意书。

第一阶段

该研究于2014年1月在有限的SWOG机构开始应计项目。在剂量水平1（每个周期第1天和第3天或第4天的PEGPH20 3μg/kg），两个在前五名患者中观察到DLT（肌痛和疲劳/粘膜炎）登记。由于不耐受性和剂量水平2，该队列被关闭（PEGPH20仅在第1天每2周服用3μg/kg）累积了6名患者。一名患者出现DLT（AST/ALT升高、疲劳、脱水、败血症），第1天，第二阶段剂量确定为3μg/kg的PEGPH20每2周在第2-4天服用mFOLFIRINOX。

研究修正案

在两名患者当平行的Halo-109-2002研究暂停时，参加了第一阶段的研究因为PEGPH20和GA臂中的TE比率高于预期。为了减少TE事件的风险，一项研究修正案（2014年10月）要求患者接受81 mg/d的阿司匹林，以及有TE事件史或接受治疗的患者华法林被排除在外。2015年5月启动第二阶段研究后随机分配40名患者后进行预先计划的中期安全性分析2016年3月完成了两次循环。所有等级TE中的不平衡与对照组相比，PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX组出现了事件手臂（38%v（v）11%). 没有发生动脉TE事件。阿司匹林用依诺肝素预防剂替代（每天皮下注射1mg/kg或同等剂量）仅适用于PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX臂。正在进行的毒性分析显示患者的恶心、呕吐和腹泻程度高于预期PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX臂。修正案（2016年10月）建议mFOLFIRINOX-plus-PEGPH20臂上的患者接受适合于高催产方案，根据指南预防性使用洛哌丁胺腹泻的第一个症状，以及较低的阈值2级或更高的腹泻）减少剂量和延迟化疗。2017年3月14日，应计项目为根据计划的中期无用性分析结果暂停；该研究于2017年7月永久关闭。

患者特征

从2015年5月至2017年3月，该随机二期研究共有114名患者参与30家SWOG成员机构。三名患者被排除在疗效之外分析：两名患者不合格，一名患者撤回同意书(图1). 患者特征（n=111）为在中列出表1.

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CONSORT流程图。mFOLFIRINOX、改性氟尿嘧啶、亚叶酸、，伊立替康和奥沙利铂；PEGPH20，聚乙二醇化重组人透明质酸酶。

表1。

患者特征

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安全性和毒性

安全性分析包括105名患者，因为其中6名患者没有接受治疗方案治疗。在mFOLFIRINOX组（n=54）中，有一人因以下原因死亡败血症。四名患者出现4级治疗相关不良事件：中性粒细胞减少，低钾血症、血小板减少和败血症。另外26名患者3级毒性(表2). 51人中接受PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX手臂AEs评估的患者，7名患者出现4级治疗相关不良事件，包括低钾血症、高血糖、，输液相关反应、淋巴细胞减少、败血症、TE和呕吐。另有33名患者出现3级AE，包括4名TE事件和一次胃肠道出血(表2). 这个PEGPH20组TE事件发生率从33%降至9%依诺肝素预防。mFOLFIRINOX组的治疗暴露较高与组合臂相比（附录表A2类，仅在线）。剂量延迟和严重不良事件在PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX臂与mFOLFIRINOX臂的比较(表2).

表2。

10%以上患者出现的治疗相关毒性以及第二阶段研究中特别关注的项目

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功效

mFOLFIRINOX组的OS显著延长（n=56和30与PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX组相比（n=55，40例死亡）。OS持续时间中位数分别为14.4个月和7.7个月（HR，2.07；95%CI，1.28至3.34；对< .01;图2). 同样，对照组的PFS中位数较长（n=41事件）与实验组（n=48个事件）：6.2个月与4.3个月，分别为（HR，1.74；95%CI，1.14至2.66；对= .01;图3). mFOLFIRINOX的控制臂有一个与PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX臂RR相比，RR高45%（95%CI，32%-58%）33%（包括两次完全应答；95%置信区间，20%至45%），尽管这种差异没有达到统计学意义(对=.20;表3). 在mFOLFIRINOX臂中，73%接受二线治疗：62%接受GA治疗，人数较少（11%）继续对FOLFIRINOX进行改良。在PEGPH20-plus-mFOLFIRINOX中其中58%接受二线治疗：47%接受GA治疗，11%继续接受修改FOLFIRINOX。

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总体生存率。mFOLFIRINOX、改性氟尿嘧啶、亚叶酸、，伊立替康和奥沙利铂；PEGPH20，聚乙二醇化重组人透明质酸酶。

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无进展生存。mFOLFIRINOX，改性氟尿嘧啶，亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂；PEGPH20，聚乙二醇化重组人透明质酸酶。

表3。

响应速度

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CA 19-9级。

在基线检查时和每4周检查一次CA 19-9水平。最大值CA 19-9较基线水平下降的百分比定义为高（≥减少50%）与低（减少<50%）。在20名患者中PEGPH20加mFOLFIRINOX组有随访数据，9例（45%）有50%或与RR改善相关的CA 19-9减少更多(对=0.04）和PFS(对=.04）但不是OS(对= .27). mFOLFIRINOX手臂上的32名患者根据随访数据，17人（53%）CA 19-9下降50%或以上与RR改善有关(对=.04），PFS(对=.01）和操作系统(对= .07).

肿瘤和血浆HA

血浆HA。

使用经验证的方法测定样品的总HA浓度测量对PEGPH20的药效学反应（MicroConstants，加利福尼亚州圣地亚哥）仅在PEGPH20+mFFOX臂中。基线循环HA水平范围为29-838纳克/毫升（n=49，中位数99）。符合先前公布的结果（11），HA水平增加了33708的中位数ng/mL（n=42，范围49-290896 ng/mL），或在48小时抽血，显示PEGPH20活性。

肿瘤HA。

用经验证的免疫组织化学方法进行肿瘤HA分析和评分测试（Ventana Medical Systems，亚利桑那州图森），用于Halo-109-2002研究。该测试通过了临床实验室改进修正案认证对于使用时间少于90天的幻灯片；SWOG生物标本中只有11个样本银行满足了这些要求，有8个可以评估（结果不符合如图所示）。

讨论

在所有疗效测量（OS、PFS和RR）中，加上PEGPH20对mFOLFIRINOX的影响出乎意料，对生存率的负面影响（中位数组合臂的操作系统为7.7个月，而mFOLFIRINOX-单臂）引人注目。观察到的预期不良事件率mFOLFIRINOX的控制臂，如恶心、腹泻、神经病变、疲劳和与公布的数据相比，中性粒细胞减少性发热显著降低，部分由mFOLFIRINOX方案和生长因子支持解释。三相比之下，添加PEGPH20mFOLFIRINOX显著增加胃肠道毒性和TE事件。依诺肝素需要进行预防，以减少与对照组相比的TE事件。由于毒性，联合用药组患者的剂量延迟增加减少FOLFIRINOX的药物接触。总体上可能较低联合用药患者的药物暴露（中位数，四个周期v（v）mFOLFIRINOX仅8例）导致不良反应生存。另一个假设是PEGPH20与mFOLFIRINOX骨架结合对肿瘤微环境或不良药物产生意外负面影响与一种或多种FOLFIRINOX成分的相互作用，如粒细胞集落刺激生长因子。尽管肿瘤HA分析不完整，因为大多数幻灯片的使用时间都超过了90天，这不太可能，但还不确定高HA肿瘤患者的平均OS（百分比未确定）联合治疗组的治疗时间将等于或超过mFOLFIRINOX——单臂。

与本研究（即S1313）相比，最近发表的随机Halo-109-2002研究表明，在GA中添加PEGPH20有希望。18与S1313研究相似，TE随着PEGPH20的加入，事件增加，患者需要依诺肝素我们的研究还确定依诺肝素是必要的，因为低剂量阿司匹林（在前40名随机分配的患者中）没有完全消除三通。PEGPH20-plus-GA臂的AE剖面是可以接受的。肿瘤高HA发病率为34%。在这类高HA肿瘤中，疗效参数有利于添加PEGPH20；RR为45%对31%，PFS中位数为9.2对。5.2月（HR，0.51；95%CI，0.26至1.00；对=0.048）和中间值OS分别为11.5个月和8.5个月（HR，0.96；95%CI，0.57至1.61）。有几个S1313和Halo-109-2002之间的重要区别。PEGPH20（3 ug/kg）可以是以每周两次的时间表给药，每周GA（第1、8和15天）；因此，患者在前4周接受了6剂，而只有3剂mFOLFIRINOX（第1、14和28天）。在S1313的IB阶段，每周两次用mFOLFIRINOX给药PEGPH20（前4周六次给药）有毒，导致疲劳加剧和普遍不耐受，因此需要减少给药频率。Halo-109-2002和S1313之间的其他差异包括应计项目（279v（v）114），终点（PFSv（v）操作系统）、HA肿瘤分析（246v（v）11） 和中期分析（否v（v）是的）。Halo-109-301是一个跨国、双盲、阶段三、 PEGPH20联合GA治疗高HA肿瘤的随机研究(临床试验.gov标识符：NCT02715804号). 研究正在进行中这次，赞助商没有报告任何安全问题。

mFOLFIRINOX的控制臂耐受性非常好，结果为14.4个月的操作系统，这是我们所知的最高报告这种疗法。由于担心毒性，许多肿瘤学家减少了一种或多种成分（FU、奥沙利铂或伊立替康）增加15%至25%.19-22我们选择通过省略丸剂来修改方案FU（是FOLFOX方案的常见修改）我们选择给予预防性生长因子支持。在此基础上在S1313的结果中，可以考虑将mFOLFIRINOX用于PS良好的患者。在第1周期中使用预防性粒细胞生长因子支持可能不会在所有情况下都需要，并且可以根据机构指南提供。23应确定TE事件早期和适当治疗。有一人因败血症死亡mFOLFIRINOX臂，因此肿瘤学家需要谨慎选择治疗期间监测mPC患者。

应谨慎评估基质靶向剂，因为Hedgehog抑制剂（vismodegib和saredigib）与吉西他滨合用第二阶段，随机研究。24,25总之，S1313的结果在评估多种药物时强调临床前研究的重要性以及稳健的临床试验设计和实施的重要性适当的安全审查。对出现的毒性进行密切监测适当的研究中期分析，我们提前停止研究以降低生存率在研究组。我们预计其他正在进行的临床和临床前研究将提供更多的见解。

确认

我们感谢所有参与本研究的患者和家属，感谢西南肿瘤集团的工作人员和成员机构的研究人员/工作人员他们的帮助。

附录

表A1。

剂量限制毒性和研究方案

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表A2：。

治疗暴露

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脚注

在加利福尼亚州旧金山举行的胃肠道癌症研讨会上作了部分介绍，2018年1月18日至20日。

由国家卫生研究院/国家癌症研究所资助。CA180888、CA180819、CA180826、CA18082、CA180835、CA189830、CA189853、CA189953、，CA180830、CA189848、CA189858、CA180846、CA13612和CA46368；部分原因是盐酵素（仅限药品供应）。

临床试验信息：NCT01959139号.

参见第页随附的社论1041

作者贡献

概念和设计：Ramesh K.Ramanathan、Shannon L.McDonough、，Philip A.Philip、Sunil R.Hingorani、Katherine A.Guthrie、Howard S.Hochster

数据收集和汇编：Ramesh K.Ramanathan，Shannon L。麦克多诺、菲利普·A·菲利普、吉尔·莱西、E.加布里埃拉·乔里安、迪普蒂·贝尔、拉凯什凯瑟琳·高尔（Katherine A.Guthrie Gaur）

数据分析和解释：Ramesh K.Ramanathan，Shannon L。McDonough、Philip A.Philip、Jill Lacy、Jeremy S.Kortmansky、Jaykumar Thumar、E。Gabriela Chiorean、Anthony F.Shields、Paul T.Mehan、Rakesh Gaur、Tara Seery、，凯瑟琳·古思里

提供研究材料或患者：菲利普·拉梅什·拉马纳森A.Philip、Jill Lacy、Jeremy S.Kortmansky、E.Gabriela Chiorean、Anthony F。霍华德·霍奇斯特·希尔兹

手稿撰写：所有作者

手稿的最终批准:所有作者

负有责任的 对于工作的各个方面：所有作者

作者对潜在利益和数据冲突的披露可用性声明

FOLFIRINOX加聚乙二醇化重组人的IB/II期随机研究转移性胰腺患者透明质酸酶与单纯FOLFIRINOX的比较腺癌：SWOG S1313

以下是本报告作者提供的披露信息手稿。所有关系都被视为补偿关系。关系是除非另有说明，否则应自愈。I=直系亲属，Inst=我的机构。关系可能与本手稿的主题无关。更多信息有关ASCO利益冲突政策的信息，请参阅网址：www.asco.org/rwc或ascopubs.org/jco/site/ifc.

拉梅什·拉马纳森

霍诺拉里亚：Pharmacyclics、Insys Therapeutics、Novocure

就业：默克公司

咨询或顾问角色：Cerulean Pharma、Novocure、Insys治疗学、药物周期学

研究经费：AbbVie（研究所）、Celgene（研究所在）、Merck（研究所在，Schering-Plough（Inst）、Merrimack（Inst（Inst）、Superlab远东（Inst

菲利普A.菲利普

霍诺拉里亚：赛尔金、安进、赛诺菲、拜耳、百时美施贵宝、，诺华、易普生、盐酵素、拉斐尔制药、默克、阿斯兰制药、，Lexi，生物制品

咨询或顾问角色：塞尔金、诺华、卤酶、梅里马克、，易普生、默克、拉斐尔制药

发言人局：塞尔金、拜耳、易普生、默克、布里斯托尔迈尔斯施贵宝

研究经费：拜耳（Inst）、Incyte（Inst）、Karyopharm治疗学（研究所）、默克（研究所制药（Inst）、诺华（Inst，Regeneron（Inst）、Genentech（Inst，阿斯兰制药（研究所）、QED（研究所（学会）、高级加速器应用（学会）和礼来（学会）

其他关系：盐酵素

苏尼尔·辛戈拉尼

咨询或顾问角色：盐酵素，Aduro Biotech

研究经费：晕酶（Inst）

吉尔·莱西

咨询或顾问角色：Sirtex Medical、Celgene、KeyQuest健康、Navigant Consulting、阿斯利康

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E.加布里埃拉·乔里安

咨询或顾问角色：Celgene，Five Prime Therapeutics公司，卤酶、Vicus Therapeutics、Genentech、Roche、Ipsen、AstraZeneca、Eisai、，西雅图遗传学，阵列生物制药。

研究经费：Celgene（Inst）、Incyte（Inst治疗学（Inst）、伊格尼塔（Ignyta）、伯林格·英格尔海姆（Boehringer Ingelheim）、礼来（Inst，默克（Inst）

差旅、住宿、费用：Genentech、Roche、Celgene、，阿斯利康

安东尼·希尔兹

咨询或顾问角色：GE Healthcare、Endocyte、Bayer、，百时美施贵宝、西门子医疗诊断、默克、梅里马克、太和制药、个人基因组诊断

发言人局：GE Healthcare、Karyopharm Therapeutics、，梅里马克、太和制药、拜耳、百时美施贵宝、博林格Ingelheim、OncoMed、Plexxikon、Novartis、Eisai、Inovio Pharmaceuticals

研究经费：H3生物医学，Caris生命科学

差旅、住宿、费用：GE Healthcare、Merrimack、，内皮细胞，龋病生命科学

迪普蒂·贝尔

咨询或顾问角色：诺华、勃林格·英格尔海姆、，基因泰克

发言人局：百时美施贵宝、默克、诺华

拉凯什·高尔

研究经费：Amgen（Inst）、Celgene（Inst）、Bristol-Myers Squibb（仪器）、Cyclacel（仪器）

塔拉·西里

就业：陈顺雄医学研究所

咨询或顾问角色：拜耳公司

发言人局：拜耳、易普生

霍华德·霍奇斯特

咨询或顾问角色：拜耳、基因泰克、安进、Exelixis

没有其他潜在利益冲突的报告。

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文章来自临床肿瘤学杂志由以下人员提供美国临床肿瘤学会