跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
PPAR研究。2016; 2016: 7631085.
2016年3月3日在线发布。 数字对象标识：10.1155/2016/7631085
预防性维修识别码：项目经理4794587
PMID：27057154

过氧化物酶体增殖物激活受体β/Delta诱导的条件血管特异性过度表达导致快速心脏肥大

凯·迪特里希·瓦格纳，1 安娜·武科利奇，2 Delphine Baudouy公司，1 Jean-François Michiels女士，三和妮可·瓦格纳1，*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体是作为配体激活转录因子发挥作用的核受体。其中过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ)在心脏中高度表达，因其在代谢综合征中的有益作用而被认为具有心脏保护功能。正如我们已经展示的PPARβ/δ激活导致心脏血管生成和生长增强，而不损害心脏功能，我们有兴趣确定PPAR特异性激活的作用β/δ在正常和慢性缺血性心脏病条件下，血管系统对心脏性能的影响。我们分析了特定PPAR的影响β/δ使用可诱导条件血管特异性小鼠模型在心脏内皮细胞中过度表达。我们证明PPAR的血管特异性过度表达β/δ随着心肌细胞大小的增加，诱导心脏快速血管生成和生长。心肌梗死后，PPAR的血管过度表达β/δ尽管心脏血管形成增强，但不能防止慢性缺血性损伤。我们的结果表明，PPAR的适当平衡β/δ需要激活不同类型的心肌细胞才能对慢性缺血性心脏病的预后产生有益影响。

1.简介

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是属于核受体超家族的配体激活转录因子。PPAR家族有三个成员(α，β/δ、和γ)具有不同但重叠的空间、时间和调控表达模式。对于所有PPAR而言，脂质是内源性配体，PPAR被认为是参与脂质代谢和心脏能量生成的基因的重要转录调节器[1]。

PPAR（购电协议）β/δ是心脏的主要亚型，几条证据表明PPAR具有心脏保护功能β/δ.心脏PPARβ/δ小鼠体内的缺失导致心脏功能障碍、肥大和充血性心力衰竭[2]. 此外，已经证明PPARβ/δ激动剂L-165041通过PPAR的相互作用抑制药理学诱导的心肌细胞肥大β/δ至NF-κB和随后NF的下调-κB靶基因[三，4]. 安体内研究表明PPAR在心脏特异性过度表达β/δ导致心肌葡萄糖利用率增加，但不改变心功能，但对缺血/再灌注诱导的心肌损伤有保护作用。这归因于PPAR激活了谷氨酸-4启动子β/δ以及随后增加的心脏葡萄糖利用率[5]. 最后，我们最近发现PPAR的药理激活β/δ带GW0742或GW501516型小鼠心肌细胞快速生长，心肌功能保持。我们证明了PPARβ/δ直接激活钙调神经磷酸酶基因[6]已知可诱导心脏生长[7，8]. 最有趣的是，我们在研究中观察到药物PPAR快速诱导心脏血管生成β/δ尽管心脏生长和血管生成之间的相关性似乎十分明显，但令人惊讶的是，以前从未对激活进行过研究。PPAR（购电协议）β/δ1999年Bishop-Bailey和Hla已经报道了内皮细胞的表达[9]. PPAR对内皮细胞和内皮祖细胞的药理激活作用β/δ激动剂已被证明能增加这些细胞的迁移、增殖和管形成[10，11]。

此外，PPARβ/δ敲除小鼠在皮下诱导的肿瘤中表现出血流减少和微血管结构不成熟，这可以通过PPAR的再表达来挽救β/δ[12]. 在人类胰腺肿瘤中，PPARβ/δ这种表达与肿瘤晚期、肿瘤复发和远处转移的风险增加密切相关。PPAR（购电协议）β/δ因此，有人建议参与肿瘤进展中血管生成开关的调节[13]。

PPAR（购电协议）β/δ也参与生理性血管生成。如我们和其他人所示，PPAR治疗β/δ激动剂GW0742和GW501516型诱导心脏出现运动样表型。两种激动剂都诱导了令人惊讶的快速反应（24小时后 h） 小鼠心脏的重塑[6]和骨骼肌[14]通过增加微血管密度。

然而，到目前为止，尚不清楚心脏血管系统的增加是否会导致心肌肥厚，或者心脏血管生成的增强是否可能是心肌细胞特异性PPAR的潜在间接影响β/δ过度表达。

在我们目前的工作中，我们通过产生可诱导条件血管特异性过表达PPAR的转基因小鼠来解决这个问题β/δ分析实验性心肌梗死后正常的心脏表型和功能以及功能和组织学。

我们发现PPAR的诱导性血管特异性过度表达β/δ结果快速诱导血管生成、心肌肥大和心功能受损，表现为舒张末期和收缩末期容积增加、缩短分数减少和射血分数降低。此外，我们证明，心肌梗死后，尽管侧支血管形成增加，但血管特异性PPAR的动物β/δ过度表达显示梗死灶更大，心肌纤维化程度更高，心功能进一步降低。这表明了对PPAR潜在好处的更仔细的看法β/δ激动剂在心血管疾病治疗中作为心肌细胞和血管PPAR之间的适当平衡β/δ似乎对心脏健康至关重要，尤其是在缺血性条件下。

2.材料和方法

2.1. 动物

所有动物的使用都符合当地内政部的规定。PPARβ/δ-氟 +/−[15]和Tie2-CreERT2铁路[16]动物杂交产生Tie2-CreERT2型；PPARβ/δ-氟 +/−小鼠，又称为Tie2-CreERT2；PPARβ/δ. The第2级-Creline在C57BL6上回交四次。年龄和性别匹配Tie2-CreERT2；PPARβ/δ将向日葵油（载体）或溶于向日葵油中的他莫昔芬按33剂量腹腔注射给动物一周 毫克/千克/天[17]。Tie2-CreERT2铁路注射三苯氧胺的动物作为额外的对照。使用iE33 xMATRIX系统和12 MHz传感器（荷兰DA Best飞利浦医疗公司）。如前所述，结扎左冠状动脉（LAD）可诱发心肌梗死[18]. 简单地说，麻醉小鼠经气管插管，在左胸侧切开皮肤，调动胸肌，在第三和第四肋骨之间开胸，用左耳远端的7-0缝合线永久闭合LAD。这导致了大面积心肌梗死。开胸手术和皮肤伤口用4-0缝线缝合，小鼠保持插管状态，直到恢复自发呼吸。该方法的致死率约为50%，与小鼠的基因型无关。

2.2. 基因分型

通过PCR鉴定动物的基因型。PCR条件和引物序列可按要求提供。

2.3. 组织样本、组织学和免疫组织学

根据既定方案进行心肌细胞直径的组织学和测量[19]. 每组至少五只不同动物的样本(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，Tie2-CreERT2铁路+他莫昔芬，和Tie2-CreERT2型；PPARβ/δ+三苯氧胺）进行分析。研究人员对小鼠的基因型进行了盲检。三个μm石蜡切片用于组织学和免疫组织学检查。

对所有组织样本常规进行血红素-伊红染色；此外，切片用三色Masson和Picrosius红染色。PPARβ/δ和Pecam-1免疫组织学，在热介导抗原检索和内源性过氧化物酶活性淬灭后，在抗体应用Pecam-1（CD31）（1 : 100，兔多克隆，ab28364，Abcam）或PPARβ/δ(1 : 100，兔子多克隆，ab154395，Abcam），使用EnVision™Dako（Trappes，法国）的过氧化物酶/DAB检测系统。切片用苏木精（Sigma）复染。省略第一抗体作为阴性对照。此外，一些载玻片与IgG同位素对照培养（1 : 100，兔单克隆，克隆SP137，Abcam）。在连接到数码相机（苏格兰诊断仪器公司的Spot RT Slider）的外荧光显微镜（德国莱卡DMLB）下观察幻灯片。

使用ImageJ软件测定所有免疫组织学染色的面积密度。对每只小鼠至少五个不同心脏截面的血管面积密度进行分析。

2.4. 实时RT-PCR

从心脏和心脏内皮细胞中分离出总RNA，并使用Trizol试剂（Invitrogen）用CD31 MicroBeads（Miltenyi Biotec）从小鼠心脏中分类。将RNA颗粒溶解在焦碳酸二乙酯处理的H中2O.用0.5进行第一链cDNA合成 μg总RNA，使用寡核苷酸（dT）引物和上标III逆转录酶（Invitrogen）。一个μ使用商用SYBR®Green试剂盒（Eurogentec，Angers，France）对反应产物L进行实时RT-PCR扩增（ABI Prism 7000，Applied Biosystems）。可根据要求提供引物序列。每个基因的表达被归一化为各自的Gapdh、Actb和Rplp0表达式。

2.5. 统计分析

数据表示为平均值±SEM。ANOVA，Bonferroni检验为事后（post-hoc）试验或曼希特尼试验按指示进行。一个第页小于0.05的值被认为具有统计学意义。

3.结果和讨论

3.1. PPAR（购电协议）β/δ血管特异性过度表达快速增加心脏血管密度

PPAR的免疫组织化学β/δ心脏切片证实PPAR上调β/δ内皮细胞中的蛋白质表达Tie2-CreERT2；PPARβ/δ三苯氧胺诱导的小鼠与车辆治疗的小鼠的比较Tie2-CreERT2型；PPARβ/δ动物(图1（a）). 对富含Pecam-1/CD31微珠的心脏内皮细胞进行定量RT-PCR，以确认PPAR在血管中的过度表达β/δ在Cre介导的重组后。三苯氧胺诱导的心脏内皮细胞分离Tie2-CreERT2型；PPARδ动物表现出PPAR适度上调β/δ和钙调神经磷酸酶表达与车用治疗动物心脏血管细胞的比较(图1（b）). 相比之下，PPAR没有显著变化β/δ可以检测整个心脏RNA制剂的表达水平(图1（c）)，进一步证实血管PPAR的特异性β/δ过度表达，因为内皮细胞只占小鼠心脏细胞总数的7%左右[20]. RNA上的心肌血管密度明显增加(图1（c）)以及蛋白质水平(图1（d）)Cre介导的血管PPAR后一周β/δ过度表达。此外，心脏eNOS表达增加证实心脏血管生成增强(图1（c）). 通过免疫组织化学检测Pecam-1蛋白的表达，可以确定Pecam-1的这种上调是由于新微血管的形成（比较见图1（d）右显微照片，描绘心脏中较高的微血管形成Tie2-CreERT2；PPARβ/δ三苯氧胺诱导的动物与车用治疗的动物的比较Tie2-CreERT2；PPARβ/δ左侧动物或他莫昔芬治疗Tie2-CreERT2铁路动物在中间）。Pecam-1区域密度的测定表明Pecam-1阳性血管结构加倍(图1（d）). 这种对PPAR转基因过度表达的血管生成反应β/δ在肾脏和胰腺的内皮细胞中也观察到(图1（e）)表明PPAR的一般促血管生成作用β/δ在内皮细胞中。这些发现与先前的研究一致，先前的研究报道了药理学PPAR后血管密度的快速增强β/δ激活[6，14]和PPAR的概述β/δ作为促血管生成因子[21]。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR2016-7631085.001.jpg

Tie2-Cre介导的条件性PPAR增加心脏血管密度β/δ过度表达。（a） PPAR（购电协议）β/δ心脏切片的免疫染色Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆和Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+三苯氧胺动物的内皮细胞表达水平较高Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+三苯氧胺动物。箭头标记PPARβ/δ阳性内皮细胞。（b） PPAR的定量实时PCRβ/δ和钙调神经磷酸酶在心脏内皮细胞中的表达Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆和Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+三苯氧胺动物(n个=每组5）。（c） PPAR的表达水平β/δ通过定量实时PCR测定两组小鼠心脏RNA制剂中的Pecam-1和eNOS(n个=每组5）。（d） 小鼠心脏切片中的Pecam-1免疫染色和Pecam-1信号面积密度的定量(Tie2-CreERT2型；PPARβ/δ+他莫昔芬，n个= 5,Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个=5，和Tie2-CreERT2型+他莫昔芬，n个= 5). （e） 小鼠肾脏（上面板）和胰腺（下面板）切片中Pecam-1信号面积密度和Pecam-1-免疫染色的定量(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+他莫昔芬，n个=3，以及Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个= 3). 比例尺指示50 μm.数据为平均值±SEM。∗∗ 第页<0.01和∗∗∗ 第页< 0.001.

3.2. PPAR的特异性血管过度表达β/δ导致心脏肥大

PPAR诱导一周后β/δ血管中的表达，与两个对照组相比，经载体处理的Tie2-CreERT2明显增强了Cre介导的重组动物的心脏生长；PPAR（购电协议）β/δ和用三苯氧胺治疗的Tie2-CreERT2小鼠。心脏/体重测量证实了宏观观察结果。这一生长诱导作用在三周后增强，然后在两个月内保持稳定，这是研究的最新时间点(图2). 心脏生长的原因是心肌细胞大小增加，这是由不同时间点的心肌细胞直径测量结果决定的。与相应的对照组相比，心肌细胞直径平均增加约30%(图3). 胚胎发育期间的血管形成对器官生长至关重要；例如，抑制冠状动脉形成会抑制心脏生长[22]; 然而，决定成年生物体器官大小的因素尚不完全清楚，但一些证据表明，在组织修复或对生理刺激作出反应时，器官扩大需要血管形成[23]. 一些证据表明，至少在正常条件下，心血管生长确实导致心脏重量增加，这是来自一项使用具有心肌细胞特异性开/关调节系统的转基因小鼠来分泌促血管生成因子PR39的研究。作者得出结论，三周后观察到的心肌肥厚是由于血管生成的诱导。他们认为，内皮细胞质量增加导致NO生成增加，介导了观察到的肥大[24]. 这与我们发现PPAR血管特异性过度表达小鼠心脏中eNOS表达增强一致β/δ(图1（b）). 然而，PR39是一种巨噬细胞衍生肽，可抑制缺氧诱导因子1的降解α蛋白，从而通过诱导VEGF和成纤维细胞生长因子信号传导激活血管生成，并作用于所有心脏和其他细胞类型。因此，不能排除本研究中观察到的部分影响是由于PR39对其他类型心脏细胞的作用，而不是仅对内皮细胞的作用。事实上，在血管特异性PPAR过度表达一周后，我们就可以观察到心肌肥大β/δ主要是由于PPAR的过度表达β/δ在内皮细胞中，诱导血管生成导致心肌细胞肥大。我们的方法更直接，因为我们的目标是心肌细胞分泌PR39等促血管生成因子，后者继而影响内皮细胞，最终心肌细胞大小的增加完全归因于血管生成的增加。然而，在上述研究中，不能排除的是，与仅内皮细胞（包括心肌细胞本身）相比，心肌细胞强制分泌促血管生成分子也会作用于其他细胞类型。PPAR的内皮特异性条件诱导β/δ在我们的模型中排除了对其他心脏细胞类型中可能并行进行的动作的潜在干扰。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR2016-7631085.002.jpg

Tie2-Cre介导的条件PPAR快速诱导心脏生长β/δ过度表达。心脏的苏木精-伊红（HE-）染色横截面和相应的心身重量比的显微照片(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+三苯氧胺，n个= 7,Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个=6，和Tie2-CreERT2铁路+他莫昔芬，n个= 6). 比例尺指示2 mm.数据为平均值±SEM。* 第页<0.05和∗∗ 第页< 0.01.

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR2016-7631085.003.jpg

血管特异性PPAR增强心肌细胞直径β/δ过度表达。HE染色切片的高倍显微照片，显示单个心肌细胞和心肌细胞直径的量化。比例尺指示50 μm.数据为平均值±SEM。∗∗∗ 第页< 0.001.

3.3. PPAR（购电协议）β/δ血管特异性过度表达也会增加心肌梗死患者的毛细血管密度，但不能改善慢性缺血性心脏病患者的预后

调查PPAR的影响β/δ病理条件下血管生成对心肌功能的影响Tie2-CreERT2；PPARβ/δ结扎三苯氧胺诱导或载体治疗的动物。Pecam-1表达的免疫组织化学研究表明，不仅梗死区毛细血管密度显著增加，梗死区边缘区和右心室远端心肌区毛细血管的密度也显著增加Tie2-CreERT2；PPARβ/δ与仅用赋形剂处理的动物相比，用三苯氧胺诱导的动物。Pecam-1区域密度的量化进一步证实了这一点(图4). 心脏/体重测定显示血管特异性PPAR过度表达的肥大效应β/δ在慢性缺血性心脏病的情况下，由于心肌细胞大小增加(图5（a）). 有趣的是，组织学分析显示血管特异性PPAR过度表达的动物的梗死面积要大得多β/δ与对照组相比(图5（b）)和增强的心脏纤维化，如通过Picrosirius红染色测定的胶原(图5（c）). 这与使用心肌细胞特异性开/关调节系统从心肌细胞分泌促血管生成因子PR39的研究相反；PR39的分泌减少了心肌梗死后的梗死面积[24]. 然而，如前所述，本研究基于PR39的作用，PR39是一种巨噬细胞衍生的促血管生成分子，可能作用于所有心脏细胞类型，而不仅仅是内皮细胞。我们的结果与临床研究一致，临床研究表明心肌肥厚是动脉硬化、心肌梗死和心力衰竭的危险因素[25]. 这可能是由于肥厚心肌的能量消耗增加。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR12016-7631085.004.jpg

血管特异性PPAR小鼠心肌梗死后血管形成增加β/δ过度表达。小鼠心脏切片中的Pecam-1免疫染色和Pecam-1信号面积密度的定量(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+他莫昔芬，n个=5，和Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个= 5). 比例尺指示50 μm.数据为平均值±SEM。∗∗ 第页<0.01和∗∗∗ 第页< 0.001.

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR2016-7631085.005.jpg

血管特异性PPAR动物的梗死面积增加和心肌纤维化加重β/δ过度表达。（a） HE染色心脏切片的相应心体重比和高倍显微照片，显示单个心肌细胞和心肌细胞直径的量化。比例尺指示50 μm.（b）三色Masson染色横截面的显微照片和梗死面积的量化(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+他莫昔芬，n个=8，以及Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个= 5). 比例尺指示2 mm。（c）云杉红色染色横截面的显微照片和心脏纤维化的定量。比例尺指示2 mm.数据为平均值±SEM。∗∗ 第页<0.01和∗∗∗ 第页< 0.001.

为了测试血管生成诱导的心肌肥大是否影响心脏功能，我们对以下患者进行了心肌梗死前和心肌梗死后三周的超声心动图检查：Tie2-CreERT2；PPARβ/δ用三苯氧胺诱导的动物和用溶媒治疗的相应对照。与观察到的心肌肥大一致，PPAR血管特异性过度表达的小鼠β/δ左心室舒张末期（LVED）和收缩末期（LVES）容积增加。与相应的对照组相比，部分缩短和射血分数略有降低(图6（a）).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为PPAR2016-7631085.006.jpg

血管特异性PPAR导致心功能受损β/δ过度表达，心肌梗死后病情加重。（a） 超声心动图检查显示血管特异性PPAR过度表达动物的收缩和舒张容积增加，缩短分数减少，射血分数降低β/δ心肌梗死后更明显（b）(Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+他莫昔芬，n个=8，以及Tie2-CreERT2；PPARβ/δ+车辆，n个= 5). IVS：室间隔；LVID：左心室内径；LVPW：左心室后壁。数据为平均值±SEM。* 第页< 0.05,∗∗ 第页<0.01，以及∗∗∗ 第页< 0.001.

心肌梗死后三周，对照组Tie2-CreERT2；PPARβ/δ与慢性缺血性心脏病之前的健康状态相比，服用vehicle的动物左心室舒张末期和收缩末期容积增加，缩短分数和射血分数降低。然而，PPAR血管特异性过度表达小鼠的情况更糟β/δ; LVED和LVES容积均显著增加，缩短分数和射血分数严重降低(图6（b）). 大多数研究归因于PPARβ/δ心脏保护作用，如在体外和体内数据表明PPARβ/δ抑制心肌细胞凋亡[26]，防止脂毒性[2]，减少心肌细胞肥大[27]并且，如果心肌细胞过度表达，可以减少因缺血/再灌注引起的心肌损伤[5]. PPAR治疗的动物β/δ激动剂显示心脏血管系统迅速增加，心脏生长增强，无功能损害[6]. 似乎PPAR之间的适当平衡β/δ内皮细胞和心肌细胞（可能还有其他类型的心肌细胞，如成纤维细胞）的激活是限制PPAR“心脏保护”属性的必要条件β/δ我们的研究结果表明，PPAR的特异性、不平衡激活β/δ只有在血管系统中，尽管它对血管和心脏生长有影响，但不足以预防慢性缺血性心脏病。然而，激活PPAR是可能的β/δ在脉管系统中，对于较小的梗死面积或缓慢发展的动脉硬化，可能会产生有益的影响，这将是未来研究的主题。

4.结论

在本研究中，我们研究了血管特异性PPAR过度表达的影响β/δ心脏表型和功能。心脏血管形成的快速诱导伴随着心脏生长的诱导，其特征是心肌细胞直径的增加。心肌梗死后，心脏血管生成增加既不能缩小梗死面积，也不能改善心脏功能。PPAR的适当平衡β/δ不同心脏细胞类型的激活可能对PPAR的潜在心脏保护作用很重要β/δ.

致谢

PPARβ/δ-氟 +/−这些动物由M.Rassoulzadegan和P.Grimaldi亲切地提供。该研究得到了Cœur et Artères基金会（FCA R09038AA）、Recherche sur le Cancer协会（R13026AA-ARC-WAGNER）和法国基金会（FDF-U1081-WAGNER。这项工作得到了法国政府（国家研究机构，ANR）通过“未来投资”LABEX SIGNALIFE计划（参考ANR-11-LABX-0028-01）的支持。作者感谢A.Borderie、S.Destrée、M.Radjkhumar、P.Lopez、M.Cutajar-Bossert和S.M.Wagner提供的技术援助。

利益冲突

提交人声明没有利益冲突。

工具书类

1Wagner K.-D.，Wagner N.过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPAR）β/δ)作为与多种细胞功能相关的代谢调节器。药理学和治疗学.2010;125(3):423–435. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.12.001。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
2程磊，丁刚，秦强，等。心肌细胞限制性过氧化物酶体增殖物激活受体缺失干扰心肌脂肪酸氧化，导致心肌病。自然医学.2004;10(11):1245–1250. doi:10.1038/nm1116。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
三。Planavila A.、Rodríguez-Calvo R.、JovéM.等。过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ激活抑制新生大鼠心肌细胞肥大。心血管研究.2005;65(4):832–841. doi:10.1016/j.ccardires.2004.11.011。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
4Planavila A.、Laguna J.C.、Vázquez-Carrera M.核因素-κB激活导致心肌肥大期间脂肪酸氧化的下调。生物化学杂志.2005;280（17） ：17464–17471。doi:10.1074/jbc.m414220200。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
5Burkart E.M.、Sambandam N.、Han X.等，核受体PPARβ/δ和PPARα在小鼠心脏中直接执行不同的代谢调节程序。临床研究杂志.2007;117(12):3930–3939. doi:10.1172/jci32578。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
6Wagner N.、Jehl-Piétri C.、Lopez P.等。过氧化物酶体增殖物激活受体β刺激通过直接激活钙调神经磷酸酶诱导心脏快速生长和血管生成。心血管研究.2009;83(1):61–71. doi:10.1093/cvr/cvp106。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
7Bueno O.F.、Wilkins B.J.、Tymitz K.M.等。钙调神经磷酸酶A的心肌肥厚反应受损β-缺陷小鼠。美国国家科学院院刊.2002;99(7):4586–4591. doi:10.1073/pnas.072647999。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
8Yang X.Y.，Yang T.，Schubert W.，Factor S.M.，Chow C.W.钙调神经磷酸酶/NFAT信号在发展心肌转变中的剂量依赖性转录调节。发育生物学.2007;303(2):825–837. doi:10.1016/j.ydbio.2006.11.036。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
9Bishop-Bailey D.，Hla T.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）配体15-脱氧-Δ诱导内皮细胞凋亡12,14-前列腺素J2.生物化学杂志.1999;274(24):17042–17048. doi:10.1074/jbc.274.24.17042。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
10Piqueras L.、Reynolds A.R.、Hodivala-Dilke K.M.等人，PPAR的激活β/δ诱导内皮细胞增殖和血管生成。动脉硬化、血栓形成和血管生物学.2007;27(1):63–69. doi:10.1161/01.atv.0000250972.83623.61。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
11韩建康、李海生、杨海明等。过氧化物酶体增殖物激活受体-δ激动剂通过磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路的基因组和非基因组激活来调节内皮祖细胞，从而增强血管生成。循环.2008;118(10):1021–1033. doi:10.1161/circulationaha.108.777169。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
12Müller-Brüsselbach S.，Kömhoff M.，Rieck M.等。PPAR中肿瘤血管生成的放松调节和肿瘤生长的阻断β-缺陷小鼠。欧洲分子生物学组织.2007;26(15):3686–3698. doi:10.1038/sj.emboj.7601803。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
13Abdollahi A.、Schwager C.、Kleeff J.等。人类胰腺癌血管生成开关的转录网络。美国国家科学院院刊.2007;104(31):12890–12895. doi:10.1073/pnas.0705505104。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
14Gaudel C.、Schwartz C.、Giordano C.、Abumrad N.A.、Grimaldi P.A.PPAR的药理激活β促进小鼠骨骼肌快速钙调神经依赖性纤维重塑和血管生成。美国生理内分泌与代谢杂志.2008;295（2） ：E297–E304。doi:10.1152/ajpendo.00581.2007。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
15Luquet S.、Lopez-Soriano J.、Holst D.等人。过氧化物酶体增殖物激活受体δ控制肌肉发育和氧化能力。实验生物学联合会会刊.2003;17（15） ：2299–2301。doi:10.1096/fj.03-0269fje。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
16Forde A.、Constien R.、Gröne H.-J.、Hämmerling G.、Arnold B.使用Tie2调节元件在内皮细胞中专门进行暂时性Cre介导的重组。起源.2002;33(4):191–197. doi:10.1002/gene.10117。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
17Wagner K.-D.，Wagner N.，Guo J.-K.等。PAX2依赖性肾小球疾病的诱导型小鼠模型：对复杂发病机制的见解。当代生物学.2006;16(8):793–800. doi:10.1016/j.cub.2006.02.072。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
18van Laake L.W.、Passier R.、Monshouwer-Kloots J.等。在小鼠心肌梗死模型中使用磁共振成像监测细胞治疗和评估心脏功能。自然协议.2007;2(10):2551–2567. doi:10.1038/nprot.2007.371。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
19Wagner K.D.、Wagner N.、Ghanbarian H.等。小鼠表观遗传性心肌肥大的RNA诱导和遗传。发育细胞.2008;14(6):962–969. doi:10.1016/j.devcel.2008.03.009。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
20Banerjee I.、Fuseler J.W.、Price R.L.、Borg T.K.、Baudino T.A.新生鼠和成年鼠心脏发育期间细胞类型和数量的测定。美国生理学杂志心脏和循环生理学.2007;293（3） ：H1883–H1891。doi:10.1152/ajpheart.00514.2007。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
21Bishop-Bailey D.PPAR与血管生成。生物化学学会学报.2011;39(6):1601–1605. doi:10.1042/BST20110643。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
22Wagner N.、Wagner K.-D.、Theres H.、Englert C.、Schedl A.、Scholz H.冠状动脉血管发育需要Wilms肿瘤转录因子Wt1激活TrkB神经营养素受体。基因与发育.2005;19(21):2631–2642. doi:10.1101/gad.346405。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
23Folkman J.组织质量受血管内皮细胞调节吗？前列腺是第一证据。内分泌学.1998;139(2):441–442. doi:10.1210/en.139.2.441。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
24Tirziu D.、Chorianopoulos E.、Moodie K.L.等。在没有外部刺激的情况下，小鼠的血管生成会导致心肌肥大。临床研究杂志.2007;117(11):3188–3197. doi:10.1172/jci32024。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
25Davies D.、Blumgart H.L.《心脏肥大：与动脉硬化和充血性心力衰竭的关系》。内科学年鉴.1937;11、第1024条 [谷歌学者]
26Pesant M.、Sueur S.、Dutartre P.等。过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ)激活保护H9c2成心肌细胞免受氧化应激诱导的凋亡。心血管研究.2006;69（2） ：440–449。doi:10.1016/j.ccardires.2005.10.019。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
27盛磊，叶鹏，刘玉霞，韩长庚，张志勇过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ激活可改善血管紧张素Ⅱ诱导的体外心肌肥大。临床和实验性高血压.2008;30(2):109–119. doi:10.1080/10641960801945840。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
文章来自PPAR研究由以下人员提供Hindawi有限公司