在肠道建立第二个大脑

摘要

介绍

生存需要优雅的整合机制来控制肠道运动、分泌和血液流动，以允许液体和营养物质的吸收并支持废物的消除。如果肠道功能的控制需要有意识的思考，那么我们在生活中可能没有什么其他的事情可做。幸运的是，肠道神经系统（ENS）控制着肠道功能的大部分方面(1,2). ENS是一个由神经元和胶质细胞组成的复杂网络，位于肠的肌间神经丛和粘膜下神经丛。肌间神经丛位于纵肌和环肌之间，主要控制肌肉收缩和放松。位于环形肌肉和肠粘膜之间的粘膜下丛调节液体的分泌和吸收，调节血流，并对来自上皮和内腔的刺激作出反应，以支持肠功能。

对大多数人来说，ENS工作良好，很容易忘记肠道需要自己的神经系统。然而，ENS缺陷可能是肠易激综合征（IBS）等常见问题的基础(三)以及不太常见的问题，如先天性巨结肠（HSCR）(4,5)、慢性肠假性梗阻综合征（CIPO）(6)，或胃轻瘫(7). HSCR是一种危及生命的出生缺陷，其中ENS在远端肠中完全缺失。在CIPO或胃轻瘫患者中，ENS或其他肠细胞有缺陷，导致运动障碍、疼痛和难以维持肠内营养。在肠易激综合征中，肠动力和感觉反应的改变会导致疼痛并伴有腹泻或便秘，但健康不会受到其他影响。ENS缺陷也发生在帕金森氏病中(8)、糖尿病(9)和炎症性肠病（IBD）(10)最近的数据表明，ENS损伤可能在IBD的早期病因中起作用(11,12)和帕金森氏病(13–15). 在这里，我们重点关注控制ENS发展的细胞和分子机制，强调需要进一步研究的领域以及新发现的潜在临床意义。

ENS形态发生

ENS由肠神经嵴衍生细胞（ENCDCs）形成，主要从迷走神经管分层，骶神经管和上胸神经管的贡献较小(2,16–18). 迷走神经ENCDC在进入肠道之前通过近轴中胚层迁移，然后沿嘴向尾方向迁移，在整个胎儿肠道定植(图1A). 迁移过程中ENCDC的强烈增殖对全肠定植很重要(19,20). ENCDCs分化为至少20个神经元亚型或肠神经胶质细胞(21)形成神经节，延伸神经突，建立和完善功能神经回路以控制肠道（参考文献。22和图1B). ENCDC的一个亚群经历径向迁移，向内形成粘膜下神经丛，或向外形成胰腺神经节。这些复杂的过程需要转录因子、细胞表面粘附分子、受体、细胞外配体、细胞骨架重排和多种细胞内信号分子，并在最近的优秀综述中进行了总结(1,2,16,23–25).

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图1

ENS形态发生。

(A类)迷走神经ENCDC通过胎儿肠道从嘴侧向尾侧迁移（白色长箭头）。在E12.5，ENS前体已经在胎儿结肠中迁移了一半。ANNA-1抗体结合HuC/D抗原并识别肠神经元（品红色），而TuJ1结合神经元特异性β-III微管蛋白并标记神经突（绿色）。ENCDC通过肠道呈链状迁移，但在迁移期间，一些前体分化为神经元并延伸轴突，包括迁移波前（白色箭头）。(B类)成人小肠肌间神经丛由ANNA-1抗体（红色，神经元）、SOX10抗体（绿色，肠神经胶质）和TuJ1抗体（蓝色）表示，显示成熟神经节中的神经元和神经胶质簇以及神经节内和之间的许多神经突。比例尺：100微米。

类维生素A、RET和肠道定植

迁移的ENCDC被指导发展的调节分子所包围。当ENCDC在侵入前肠之前通过近轴中胚层迁移时，发生了一种早期的关键相互作用（小鼠为E8.5，鹌鹑为E2.5–3）(17,26). 在这一转变过程中，ENCDCs开始表达受体酪氨酸激酶RET，以响应近轴中胚层合成的局部维甲酸（RA）（参考文献。17和图2A). 这一点很重要，因为RET支持ENCDC的生存、增殖和迁移(2,27–33)和纯合子雷特失活可防止ENCDCs在胃远端的肠道定植(34,35). 外源性RA可以替代鹌鹑中重要的近轴中胚层相互作用来诱导RET(17). 缺乏视黄醛脱氢酶2（一种制造RA的酶）的小鼠也不能表达雷特并患有全肠无神经节细胞增生症(36).

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图2

ENS开发。

(A类)以ENS为目的地的小鼠迷走神经嵴细胞在E8.5时从神经管分层。这些ENCDC在E9通过轴旁中胚层迁移到前肠时暴露于RA。(B类)一旦ENCDC进入发育中的肠道，有效的尾部迁移依赖于ENCDC的强烈增殖（上图），因为减少ENCDC增殖的疾病（下图）通常会导致肠道定植不完全。(C类)迁移细胞之间的接触有助于ENCDC的高效迁移。ENCDC的链迁移比分离的ENCDC的迁移更快、更直接。改变ENCDC细胞粘附的疾病也会延迟肠道定植，并可能导致HSCR。(D类)当ENCDCs在未来肌间神经丛区域的整个发育中的肠道（小鼠为E13.5）中填充后，一个子集ENDCs放射状向内迁移，形成粘膜下神经丛。径向迁移受RET-GDNF信号轴和netrin/DCC化学吸引调节。(E类)nNOS-IR DG I神经元在纵轴上发出尾侧投射，而CGRP-IR DG II神经元则在周向投射。DG I和DG II神经元均出现在P0处。然而，只有DGII神经元在这个年龄段表现出成熟的板层树突，而大多数DGI树突仍然是丝状的。DG I层状树枝晶的比例从P0增加到P10。从P0到P10，DG II预测的长度不增长，而DG I预测的长度增长，尽管其增长率与肠道的增长率不匹配。出生后ENS显著成熟，至少在啮齿动物中如此。

RET是神经胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）、神经肽、青蒿素和过啡肽的信号受体(37)，分别优先与共受体GFRA1、GFRA2、GFRA3和GFRA4结合的配体(38). GFRA1和RET由迁移的ENCDC共同表达，但GFRA1也由周围肠道间质和GDNF产生(39,40). 与RET一样，GDNF和GFRA1也是ENCDC生存、增殖和迁移所必需的。纯合子突变雷特,Gdnf公司，或格拉1导致小鼠无法区分ENS表型(34,39,41–44).房地产税变异在HSCR患者中也很常见(2,16,23,45,46).

细胞增殖和肠道定植

一个长期存在的谜团是，为什么ENCDC会在整个胎儿肠道定植，因为单个ENCDC似乎会沿着肠道生长。由于ENCDCs通过无神经节细胞肠向任一方向迁移，因此可能缺乏口-直肠迁移的基本内在引导线索(47–49)用高浓度的趋化剂GDNF绕过盲肠区(47). 理论模型表明，口轮回肠定植是由ENCDC增殖驱动的，这会导致空间和营养因子的竞争（参考文献。19和图2B). 体外和卵子内数据支持这一观点，因为ENCDC增殖或细胞数量减少可能导致肠道定植不完全。例如，切除ENCDC起源的迷走神经管段会导致远端肠无神经节细胞病(50,51).房地产税减少ENCDC增殖或增加细胞死亡的突变也会导致肠无神经节细胞病(27,28)与霉酚酸治疗一样，霉酚酸是一种鸟嘌呤核苷酸合成抑制剂，可减少ENCDC的增殖，但不会阻止ENCDC迁移(20). 最后，内皮素受体B（EDNRB）或其配体内皮素-3（EDN3）的突变导致过早分化和细胞周期退出(52–54)导致人类HSCR和小鼠远端肠无神经节细胞病(55,56). 有趣的是，内皮素受体-和第3版-如果伴有足够数量的WT ENCDC，缺陷ENCDC可以正常定植远端肠道，证明它们能够迁移到远端肠道(57,58). 空间竞争驱动ENCDC迁移的假设的一个推论是，ENCDC必须限制在肠道的特定层。在一定程度上，来自肠上皮的声波刺猬在迁移过程中限制ENCDC到达肠外壁(59)，但这一观察结果背后的机制尚不清楚。

链迁移和细胞粘附

ENCDC的肠道定植通过链迁移而增强，链迁移是ENCDC在迁移时优先相互接触的过程（参考文献。60,61、和图2C). 人类L1细胞粘附分子表明ENCDC细胞间接触的重要性(L1CAM公司)增加HSCR、脑积水和胼胝体缺陷风险的突变(62–64).L1凸轮突变还增加了分离的ENCDCs的数量并减少了小鼠的肠道定植(62). 活体外成像显示，链状ENCDC在肠道中迁移更快，并且比孤立的ENCDC具有更多的方向性持久性(48). 然而，我们不理解为什么ENCDC之间的接触会增加肠道定植。一种假设是，位于迁移ENCDC链前部的细胞通过L1CAM介导的粘附作用拉动尾部ENCDC。这似乎不太可能，因为迁移的ENCDC不断改变位置，相互移动(47,48). 另一种可能性是ENCDC通过改变ECM来增强肠道定植(65)或者通过降级ECM来创建迁移空间。与后一假设一致，MMP2抑制减缓ENCDC迁移(66). ENCDC沿神经突优先迁移(48,67)也可能帮助细胞导航肠道间质到ECM中预先存在的间隙。这些假设可以解释为什么链迁移比孤立的ENCDC迁移更有效。或者，孤立的ENCDC可能只是停留在原来的位置，因为没有空间或营养因子的竞争来驱动肠道迁移。在这两种情况下，确定支持链迁移的机制可能会为人类肠道运动障碍提供新的见解。

细胞内信号传递和迁移

复杂的细胞内信号控制着ENCDC迁移所必需的细胞骨架重排和局部粘连。机制必须动态调节，因为ENCDC迁移波前的细胞与波前后的细胞表现不同。最近对Förster共振能量转移的精细研究证实，PKA、RAC1和CDC42在迁移的ENCDC中根据与波前的接近程度不同而被激活(68). 这些蛋白质调节细胞迁移模式(69,70)肠道定植效率。有趣的是，PKA抑制和外源cAMP类似物都减缓了ENCDC在器官培养中的迁移(68,71)，但在此背景下的关键PKA目标尚不清楚。这表明需要局部PKA激活或适度激活来支持迁移。一个可能的PKA靶点是RET，它被磷酸化并激活以增强迁移(71). RET反过来激活许多分子，包括RAC1(72–74)它协调细胞骨架重排，诱导细胞跨2D底物迁移的跛足症(75). RAC抑制减缓体外和体外器官培养中ENCDC的迁移(68,73,76). 升高的RHOA通常与RAC相反，也会干扰ENCDC链的迁移并导致神经节功能减退(77). 奇怪的是，抑制RHOA的效应器ROCK可以增强体外ENCDC在胶原蛋白上的迁移，但会减少器官培养中ENCDC通过肠道的迁移(76). 这些明显相互矛盾的数据表明，体外结果可能无法模拟体内肠道迁移所需的机制，因为不同的迁移模式对不同的环境是最佳的。因此，评估ENCDC在自然、3D环境（如肠壁）中迁移的机制，可能为了解药物、毒素、遗传或疾病如何影响ENS的发展提供新的见解。

由于信号分子在不同的发育环境中可能具有不同的作用，因此产生了额外的复杂性。例如，来自近轴中胚层的RA诱导神经嵴细胞中的RET从神经管迁移到前肠(17). 相反，当ENCDC几乎完全定植于胚胎小鼠肠道（E12.5）时，RET水平似乎不会被RA受体拮抗剂改变(74,78). 相反，在远端肠中，RA在迁移波前降低ENCDC中的磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）以支持迁移。PTEN去磷酸化磷脂酰肌醇-3磷酸（PIP3），PIP3是一种激活AKT和其他蛋白质的脂质，与下游效应物一起协调迁移所需的细胞骨架重排，促进生存和增殖(74). 有趣的是，尽管存在RA，但迁移波前后ENCDC中PTEN水平增加，PTEN蛋白的增加支持神经元分化。RA还降低肠神经元轴突尖端SMURF1泛素连接酶的表达，以减少轴突生长(78). 这似乎是发育中的肠道神经元的一种独特适应，可能有助于迁移。因此，一些RA调节基因在ENS的发展中起着关键作用，但RA的作用是依赖于环境的。评估蛋白质功能时需要注意考虑发育背景，因为许多蛋白质（例如，RET、BMP4、Notch、HAND2、Shh）的作用根据发育阶段、浓度和细胞靶点而变化(2,16,23–25).

ENSDC到达“终点”时，ENS形态发生并未结束

在小鼠口直肠肠道定植期间，ENCDC迁移到未来肌间神经丛的位置，这是一个富含GDNF的区域(79). 从E14.5开始，一些ENCDC向内迁移（径向迁移）以形成粘膜下神经丛，而在早期阶段，其他ENCDC迁移到胰腺以在朗格汉斯岛附近形成神经节（参考文献。23,79,80、和图2D). 向内向粘膜下丛和向外向胰腺的径向迁移受趋化剂netrin的调节，netrin由胎儿肠道上皮和胰腺分泌，并结合由ENCDCs亚群表达的结肠癌（DCC）中缺失的受体(79). 与相邻ENCDC相比，移向粘膜下丛的细胞也具有较少的RET信号(80). 在放射状迁移过程中，肌周肠间质下调Gdnf公司靠近内腔的间质上调Gdnf公司(80). GDNF定位的这种变化为RET活性低的ENCDC向内迁移提供了额外的刺激。细胞如何调节RET水平以及相邻细胞如何通信以确保只有一部分细胞离开肌间神经丛尚不清楚。

随着口-尾迁移接近完成，ENCDC聚集成为神经节。差异附着力很重要(81)并且至少部分由神经细胞粘附分子1（NCAM1）介导(82,83). 向NCAM1中添加聚唾液酸（PSA）以响应间充质衍生的BMP4进一步促进聚集并减少ENCDC迁移。在神经节发生开始之前，PSA-NCAM1在ENCDC中并不丰富，阻断PSA的添加可减少神经节的形成(83). 一些迁移能力对神经节的组织是必要的，这可能解释了为什么缺乏β1整合素（一种结合ECM的受体）的小鼠的神经节结构紊乱(84,85). 转录因子条件失活的小鼠出现更严重的缺陷手牌2在ENCDC中，肌间神经节不能完全形成(86).手牌2在许多其他缺陷中，突变降低了NCAM1。例如，HAND2是肠神经元终末分化所必需的(12,87,88)这种对神经发生的更为全面的影响可能是手牌2神经节形成和肠动力的突变。还需要进一步的工作来确定HAND2靶点，并确定控制肠神经节形成的机制。

神经元亚型规范

肠神经节包含至少20种不同的神经元亚型，这些神经元亚型在功能、递质、神经突起模式和电生理上存在差异(21). 毫无疑问，不同的营养因子、形态因子和转录调节因子影响肠神经元亚型规范（总结于表1). 然而，决定肠道神经元亚型的机制尚不清楚，而且还不存在指定单一类型肠道神经元的遗传蓝图。出生研究表明，神经元亚型的祖细胞在整个发育过程中的不同时间退出细胞周期(89–91). 影响ENCDC增殖（如GDNF）或分化（BMP）的因素可能会以一种取决于神经元出生日期的方式改变肠道内肠道神经元亚型的比例，这一观察结果表明，遗传程序化的谱系承诺与细胞周期退出的时间有关(28,32,92,93). 然而，细胞命运是由来自细胞微环境的外源信号和使细胞有能力对某些细胞外信号作出选择性反应的内在转录程序结合而决定的。据推测，随着时间的推移，肠神经前体的多能性越来越受到限制，导致更大的谱系承诺。然而，根据目前可用的数据，重建肠道神经元亚型之间的谱系关系，或定义限制细胞谱系的事件是具有挑战性的。图3提供了肠神经元亚型谱系关系的一个模型，反映了关于瞬时儿茶酚胺能（TC）细胞的最新数据。TC ENS前体在发育早期出现(89)绝对需要转录因子ASCL1/MASH1(94). 血清素能神经元（而非其他亚型）也需要ASCL1/MASH1，并且被认为仅来自TC前体。酪氨酸羟化酶表达细胞的命运图研究表明，TC前体只产生30%的5-羟色胺能神经元，但也可以成为钙结合蛋白、钙视网膜蛋白和神经丝-M表达神经元(95). 重要的是，TC前体在小鼠小肠远端产生不到3%的肌间神经元和13%的粘膜下神经元。目前尚不清楚TC前体衍生的5-羟色胺能神经元是否与非TC衍生的5-羟色胺能神经不同。这些数据的复杂性突显出我们对肠神经元亚型规范的了解是多么的少。

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图3

ENS前体谱系关系和神经元亚型规范。

肠神经元亚型之间的血缘关系仍不清楚。该图总结了体内观察结果。功能增益数据用红色表示。功能损耗数据用蓝色表示。箭头的相对厚度表明，大多数肌间神经细胞来自TH-阴性前体。

表1

神经元亚型规范

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另一个关键问题是如何控制肠道神经元亚型的比率，以产生具有不同神经元类型的集成电路和神经节。如果增殖的ENCDC早期受到谱系限制，建立具有多种神经元亚型的神经节需要分离和组织承诺的前体(96). 另一种可能支持这种结果的机制涉及来自一个神经元的信号影响其他神经元的表型。体内数据支持这一假设，因为神经元5-羟色胺的缺失会导致“晚生”多巴胺能和GABA能神经元的选择性减少(97). 此外，去甲肾上腺素再摄取转运体（NET）支持5-羟色胺能和钙调素免疫反应（IR）神经元的发育(98). 神经活动也影响分化，因为用河豚毒素或破伤风毒素处理过的后肠外植体氮能神经元较少，但神经元总数正常(99). 相反，培养物中ENS前体的去极化增加酪氨酸羟化酶表达和血管活性肠肽表达（VIP表达）神经元，但不增加氮能神经元(100). 来自ECM的信号也可能指导亚型分化。在IV型胶原上培养ENS前体细胞比在层粘连蛋白或硫酸肝素上培养更多的nNOS-IR神经元(101). 这一观察背后的机制尚不清楚。

值得注意的是，肠神经元亚型的可塑性在出生后似乎仍在继续，至少在啮齿类动物中是如此，在这种情况下，发育中的ENS与肠腔的接近促进了饮食和肠道微生物引起的神经元细胞命运的改变(102). 在大鼠中，结肠肌间神经丛中ChAT-IR神经元的百分比从P14增加到P36，而nNOS-IR神经元的百分比则从P1增加到P5，然后保持不变到P36(103). 这些比率可以通过腔内脂质改变。与对照组大鼠相比，每天用短链脂肪酸丁酸进行结肠灌肠（P7–P17）的大鼠在P21的肌间和粘膜下nNOS-IR和肌间ChAT-IR神经元的百分比更大(104). 丁酸处理的大鼠也增加了氮能和胆碱能神经传递，减缓了结肠转运。母亲在怀孕和哺乳期间喂食n-3多不饱和脂肪酸的仔猪，其空肠粘膜下丛中的ChAT IR增加，VIP-IR神经元减少(105). 这些数据表明，母亲的饮食因素可以通过改变母乳成分或在怀孕期间影响后代的ENS亚型比率。因此，神经元亚型的指定似乎取决于内在遗传程序和环境因素的组合。可塑性的持续时间尚不清楚，但可能是某些人类肠道运动障碍的基础，如果能更好地理解，可能会建议新的治疗策略。

轴突寻路和突触发生：一张错综复杂的神经突起网

肠道神经元必须扩展与不同细胞类型交流的过程，包括其他肠道神经元、Cajal间质细胞、平滑肌、内皮细胞、粘膜上皮和肠腺(21). 目前尚不清楚在肠神经元支配靶细胞之前是否建立了亚型身份，也不清楚是什么引导轴突。这项工作具有挑战性，因为单个肠神经节包含异质的神经元亚型，束状纤维束具有不同的轴突类型。尽管如此，不同肠神经元亚型的轴突明显具有定型的投射模式。例如，豚鼠固有初级传入神经元（IPAN）电生理记录后的细胞内染料填充显示肠周围的投射，然后投射到粘膜(106). 采用肌切开术和肌切除术以及免疫组织化学方法进行的研究表明，兴奋性运动神经元轴突向嘴侧投射，而抑制性运动神经元则在进入环形或纵向肌肉之前向肌间神经丛纵轴的尾部投射(106,107). 基于几十年的工作，现在已经有了肠道神经元回路的优雅模型(1,22,108–110)但建立这些联系所需的机制仍不清楚。

一些小鼠突变提供了对轴突导向机制的见解。RET配体神经肽或其首选共受体GFRα2的突变可减少P–IR物质，但不减少VIP-IR，即支配肠环肌的纤维(111,112). 这种表型的出现可能是由于轴突生长或分支减少，或者可能反映了轴突靶向环状肌肉的问题。更令人信服的证据表明，RET配体直接神经突起生长来自于从肠神经胶质中体外表达GDNF的小鼠。在这些动物中，氮能纤维，而不是5-羟色胺能或胆碱能纤维，重新分布到GDNF的来源，这表明GDNF对氮能轴突具有化学吸引作用(113). 目前尚不清楚GDNF依赖性化学吸引是直接的还是GDNF诱导产生新的导向受体，使氮能神经元能够对新的引诱线索作出反应。最近还发现了对调节ENS连接性很重要的非神经营养因子。优雅的分析表明，平面细胞极性基因断裂的小鼠Fzd3公司和塞尔斯3在轴突寻路方面有严重缺陷，但这些仅见于DiI或少量肠神经元表达荧光蛋白。这些数据突出了单细胞标记技术在识别ENS轴突路径缺陷中的实用性(114). 重要的是，塞尔斯3^–/–小鼠有严重的运动障碍，全肠转运时间增加，结肠移行运动复合体紊乱，但存在主要的神经元亚型，肠神经元数量正常，提示难以识别的神经支配模式缺陷可能会严重影响肠运动。

寻路后，肠神经元必须在ENS内形成适当的突触连接。尽管E11.5处存在自发神经活动和突触标记物(115)，出生后才达到电生理成熟度，这表明神经网络正在不断完善。根据形态学和电生理学，成熟的肠神经元分为Dogiel I型（DG I）或DG II型（参考文献。116和图2E). DG I神经元具有单一轴突、快速兴奋性突触后电位和具有板层树突的胞体，包括兴奋性和抑制性运动神经元(22). DGⅡ神经元具有多个轴突样突起，显著的后超极化电位，胞体光滑，无板层树突，包括IPAN。虽然小鼠DG I和DG II神经元均存在于P0中，但大多数DG I神经元具有丝状而非层状树突状突起。具有板层树突的神经元比例在成年前增加(117). 此外，尽管从P0到成年期间肠道周长急剧增加，但DG II圆周投影的长度保持不变，但DGI纵向轴突继续生长，尽管比肠道生长缓慢。相反，DG I神经元在P10时具有成熟的电生理特性，而DG II神经元的电生理性质在P10与成人不同。这些研究表明，突触发育、精细化和重塑发生在出生后发育的肠道中，并支持早期环境干扰（感染、心理压力等）可能会深刻影响成人肠道运动的假说(118)通过改变肠神经元解剖结构或亚型规格。

临床意义

控制ENS发展和功能的机制很复杂。数百个基因控制前体存活、增殖、迁移、分化、亚型规范、极性、轴突生长、轴突寻路和突触发生。巨大的基础研究进展提供了新的见解，但这些进展对为运动障碍患者提供的护理几乎没有影响。可操作的想法自然会从当前可用的数据中得出：

1.维生素A缺乏症，一个常见的全球问题(119)可能是包括HSCR在内的一些出生缺陷的可预防原因。需要对高危人群进行人体研究来验证这一假设。注：维生素A过量也会导致出生缺陷(120)，所以怀孕时必须避免服用高剂量。

2.一些药物会导致小鼠HSCR样疾病(20). 确定HSCR非遗传风险的人类流行病学研究可能会导致新的预防策略。

目前对ENS的临床评估通常局限于“存在”或“不存在”，即使测压显示肠神经病变是威胁生命的运动障碍的基础。需要评估神经元亚型，并追踪肠动力障碍患者活检中的神经突。新的3D可视化方法使这成为可能(121,122). 还需要特定年龄和区域的对照数据，以了解哪些ENS解剖应被视为正常(123).

4.下一代基因分析应纳入严重运动障碍患者的临床测试。这将允许开发新的、个体靶向治疗。

5.产后肠道衍生神经干细胞现在可以从人类身上获取、培养并移植到动物模型中，在那里它们可以部分恢复功能或改善结果(124–129). 这表明自体移植和基因编辑可能用于治疗肠动力障碍和其他严重的医学问题。尽管最近的研究表明，肠道环境可能会诱导多种功能性肠神经元分化，并且这些干细胞可以整合到现有的ENS回路中，但仍需要更多的工作来确定如何生长和直接分化这些干细胞(130).

我们仍然乐观地认为，随着控制肠动力的机制得到更好的定义，将开发新的治疗、预防、诊断和治疗方法，以帮助患有严重肠动力障碍的患者。

致谢

脚注

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