肝病学。作者手稿；PMC 2015年12月1日提供。
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肝脏疾病的免疫耐受
，理学学士、博士
伊恩·克里斯普
美国华盛顿大学医学中心病理学系，西雅图，WA 98195
Ian N Crispe，华盛顿大学医学中心病理学系，西雅图，WA 98195，美国；
摘要
无论是在主要组织相容性复杂的肝移植还是在肝脏感染的情况下，肝脏耐受都表现为对免疫无反应的偏见。肝脏耐受有两大类机制。不同肝细胞类型的抗原表达导致CD8+T细胞不完全激活，通常导致初始增殖，随后T细胞克隆衰竭或过早死亡。许多肝脏感染导致CD4+T细胞活化相对较差，这可能是因为肝抗原呈递细胞表达多种抑制性细胞因子和联合抑制剂配体。肝抗原对CD4+T细胞的激活不足可能导致CD8+T细胞活化失败、衰竭和早期死亡。此外，肝脏中活跃的免疫抑制通路网络主要由髓细胞介导。枯否细胞、髓源性抑制细胞和肝树突状细胞都能促进调节性T细胞的活化，并抑制CD8+和CD4+效应性T细胞。这种抑制网络对各种输入作出反应，包括来自肝细胞、窦内皮细胞和肝星状细胞的信号。虽然肝脏耐受性可能被病原体利用，但它有着重要的用途。甲型和乙型肝炎感染偶尔会引发强大的免疫反应，足以导致致命的大规模肝坏死。更常见的是，肝脏耐受机制限制了肝内免疫反应的强度，使肝脏得以恢复。这种适应机制的代价可能是不完全消灭病原体，导致慢性感染。
介绍
肝脏免疫反应偏向耐受性的概念来自原位肝移植的早期实验。因此，当非亲缘猪之间移植的其他器官被迅速拒绝时，除非受到强大的免疫抑制药物的影响，异基因肝移植通常是可以耐受的(1). 移植肝脏诱导的耐受性不仅仅是由于缺乏相关抗原，因为肝脏移植赋予了受体对同一供体其他移植器官的耐受性(2,三). 因此，移植的肝脏正在施加系统性免疫耐受。从这些早期实验中得出了两个核心问题。首先，这种肝移植耐受的机制是什么？第二，这种耐受性与肝病有关吗？
局部T细胞激活促进耐受
肝脏作为第二淋巴器官，在局部而非引流淋巴结中启动CD8+T细胞。因此，在小鼠模型中，肝脏抗原特异性CD8+T细胞在肝脏局部快速激活(4)而移植的肝脏支持不能激活T细胞的受体中CD8+T细胞的激活(5). 然而，这种激活的后果可能是短暂的激活，然后是T细胞凋亡(6). 在组织培养中，肝细胞以类似的流产方式激活CD8+T细胞。这种CD8+T细胞会过早失活和死亡，通过添加白细胞介素-2（IL-2）可以将其从中解救出来(7)是CD4+T辅助细胞的产物，在体内启动期间，CD4+T-细胞对CD8+T细胞的传递起重要作用(8).
CD4+T细胞对CD8+T细胞免疫的贡献是复杂的，并且依赖于环境。因此，当抗原对组织造成轻微损伤或炎症时，CD4+T细胞的帮助可能对初级免疫反应至关重要(9). 相反，对于与先天病原体受体结合并导致组织损伤的病毒和细菌病原体，可能需要CD4+T细胞的帮助，使CD8+T细胞发挥完整的效应功能，或使其在初次感染后存活下来，并发挥记忆细胞的功能(10,11).
在肝脏感染中，CD8+T细胞可能表现出未得到足够帮助的细胞特征。因此，在小鼠的慢性LCMV中，未能清除病毒与持续存在但不起作用的“耗尽”T细胞有关(12). 这些细胞表现出特征性的表面表型，包括标记物PD-1、Tim3和Lag3(13,14)，也在人类耗尽的T细胞上表达(15). 在慢性HCV感染中，缺乏可检测的CD4+T细胞反应是清除病毒失败的最明显相关因素之一(16,17). HCV感染者也有“衰竭”或“昏迷”CD8+T细胞，这两种细胞在功能上都被定义为不能产生效应细胞因子的细胞(18,19)，表型为表达PD-1和Tim-3的细胞(20).
基于这些数据，一个可信的肝耐受模型是，当CD8+T细胞在肝脏中启动时，可能并不总是有合适的CD4+T细胞帮助。其结果是CD8+T细胞功能失调、“耗尽”，从而无法消除病原体。然而，许多其他因素使这个令人满意的简单模型复杂化；尤其是表达共同抑制配体（如PD-L1）并刺激T调节细胞的肝APC的流行。所有这些因素都可能通过平行机制导致免疫失败。
肝树突状细胞
树突状细胞（DC）是一种专门用于抗原提呈的多种细胞集合。肝脏包含这些细胞的多个亚群，包括血液和许多组织中发现的两个主要亚群：髓样DC和浆细胞样DC（mDC和pDC）。髓样树突状细胞可能来自血液单核细胞或骨髓祖细胞。这些细胞经历了一个不成熟的阶段，在此期间它们贪婪地吸收抗原(21)然后分化为强烈促进T细胞耐受的状态或强烈诱导有效免疫的状态(22). 免疫原性mDC还分泌影响T细胞命运的细胞因子，如IL-12和IL-23。在决定细胞命运的过程中，mDC整合了多种环境信号，包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子的存在，以及来自细胞损伤传感器和先天免疫传感器的信号，包括Toll样受体（TLR）和RIG样受体（RLR）(23). 相反，pDC强调对病毒基序的感知和促炎细胞因子的分泌，尤其是IFN-α和IFN-β。它们具有向T细胞呈现抗原的能力，但需要特殊条件才能产生强烈的免疫刺激(24).
肝脏中的小鼠和人类DC亚群并不完全对应。在人类中，经典mDC（BDCA1+）存在于肝脏中，并从血液中耗尽，但在HCV感染的情况下在肝脏中富集(25)在那里，随着多个共同刺激分子的增加，它们经历了典型的激活(26). 人肝pDCs表达BCDA2和CD123，并对HCV分泌IFN-α/β产生反应(27). 人类CD11c+DC的一个独特亚群，表达BDCA3+（CD141+），在血液中罕见，但在肝脏中更丰富(28). 这些细胞同时表达mDC和pDC属性，但有一个扭曲：它们都呈现可溶性抗原（称为交叉呈现）(29)，并产生一种抗病毒细胞因子，在这种情况下，IL-28B（IFN-λ）对HCV产生反应(30).
在肝脏中，有证据表明DC偏向于诱导耐受，而不是免疫(31–33). 除了通过分泌IFN-α/β发挥众所周知的抗病毒作用外，肝脏pDCs还通过基于IL-27的回路诱导免疫耐受。IL-27是一种IL-12家族细胞因子，由肝脏pDC合成，并通过STAT3信号通路对其产生反作用，诱导其表达PD-L1(34). 当这些细胞在混合白细胞培养中用作刺激物时，IL-27增强的PD-L1表达促进FoxP3+CD4+T-reg细胞的扩增().
免疫抑制回路主要通过肝髓细胞介导。Kupffer细胞可能会内吞受损肝细胞的片段，这些片段传递TGF-β1并导致Kupfer细胞分泌IL-10。这以自分泌方式作用，导致库普弗细胞诱导多种免疫抑制机制，既抑制效应T细胞又促进T调节细胞。其中之一，IDO也直接对激活的效应T细胞的IFN-γ作出反应，形成负反馈回路。健康肝细胞分泌HGF，促进MDSC，而肝星状细胞分泌视黄醇和TGF-β1，促进DC存在下的T调节细胞活化。因此，T细胞免疫既被多种非实质细胞直接抑制，也通过激活T调节细胞的机制间接抑制。
耐受诱导的肝mDC与其他耐受机制同步。因此，在小鼠模型中，肝脏mDCs表达PD-L1，这驱动经典FoxP3+CD25+CD4+T-reg细胞的激活和扩增，从而抑制肝移植排斥反应(35). 树突状细胞也可能通过表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）促进T reg的发育，IDO是一种分解色氨酸并生成免疫抑制产物犬尿氨酸的酶。在HCV患者中，犬尿氨酸的循环水平和血单核细胞衍生mDC表达IDO的能力与疾病活动性相关(36). 是什么控制着DC中的IDO表达？在不同的模型中，包括大鼠肝移植，IDO信息和IDO酶活性都被IFN-γ增强(37). 这建立了一个炎症T细胞分泌IFN-γ、诱导IDO和促进T调节细胞的回路(38) (). 这样的反馈回路将抑制炎症细胞的效应器功能及其引起组织损伤的可能性。
除了mDCs和pDCs外，小鼠肝脏还包含其他亚群，包括表达CD8-α并专门向CD8+T细胞提供抗原的DC，以及一个不确定血统亲和力的称为“NK-DC”的亚群(39,40). 这些细胞类型在人类肝脏免疫学和免疫耐受中的作用尚未探索，但这里提到它们是为了完整。
Kupffer细胞作为肝耐受因子
库普弗细胞（Kupffer cells）是肝窦内的常驻巨噬细胞，显示出多种免疫抑制机制，使肝脏容易产生免疫耐受。因此，在诱导肝移植耐受的过程中，可以从表达高水平Fas配体（FasL，CD95L）的肝脏中恢复Kupffer细胞，并杀死识别它们的CD8+T细胞；这种Kupffer细胞的过继移植可以延长同种异体肝移植的存活时间(41). 用氯化钆治疗实验动物可以抑制FasL表达升高(42)这种Kupffer细胞阻滞也会损害肝移植存活率。
库普弗细胞上表达的其他细胞表面分子可能参与耐受。这些细胞还表达B7-H1（PD-L1），这是一种配体，与活化T细胞上的PD-1受体结合，导致克隆衰竭。在一项对肝细胞癌中Kupffer细胞的研究中，癌细胞分泌的IL-10诱导了Kupfer细胞上的PD-L1，从而建立了一个免疫抑制回路(43). 库普弗细胞还分泌免疫抑制细胞因子，包括IL-10和转化生长因子-β1（TGF-β1）。伴刀豆球蛋白A诱导的肝损伤动物模型和库普弗细胞感染黄热病病毒的证据表明，IL-10可以限制组织损伤(44,45). 库普弗细胞也通过分泌IL-10对凋亡细胞片段上的TGF-β1作出反应(46). Kupffer细胞对凋亡细胞片段的整合反应通过TGF-β1和IL-10作用诱导PD-L1，可能是促进肝脏炎症减轻和适应性免疫机制耐受的机制().
Kupffer细胞还通过表达由IFN-γ诱导的IDO来施加免疫耐受，通过创造一个缺乏色氨酸的环境来提供即时的局部免疫抑制反馈(47). Kupffer细胞激活还诱导环氧合酶-2，并参与免疫抑制性前列腺素-E2（PGE-2）的合成(48). 精氨酸酶在肝内的局部表达会导致L-精氨酸的消耗，这也会增加PGE-2的合成(49).
库普弗细胞可能由于持续暴露于肠道LPS而产生免疫抑制，导致TLR4信号通路下调，即所谓的“LPS耐受”，其部分作用于IRAK-M的诱导(50). LPS耐受性也影响LSEC(51)可能是肝脏先天性免疫抑制的一般机制。与库普弗细胞相反，新招募的血单核细胞在肝脏中容易呈现促炎表型（综述于(52)). 这些细胞在LPS的持续影响下是否会出现免疫抑制尚不清楚。
iMATES和髓样抑制细胞
肝脏的免疫反应性也可能由其他髓细胞亚群控制。这种髓样细胞的局部聚集，被称为iMATES（用于“T细胞克隆扩增的肝内髓样细胞聚集”），在明显缺乏局部抗原的情况下促进CD8+T细胞的增殖，提供局部扩增步骤，增强CTL对肝病原体的传递，并可能促进病毒清除(53). 这些聚集物中的髓细胞具有血单核细胞的许多特性，包括CD11b的表达，并伴有单核细胞衍生的DC。关于这些细胞，现在出现了两个问题。一种是将它们与传入的炎症单核细胞联系起来，并测试它们是否与产生Kupffer细胞骨髓衍生亚群的细胞具有相同或不同的谱系；例如，它们与固着库普弗细胞来自同一种血统吗？(54). 第二个是确定这种聚集体是否是肝脏特异性现象，或者瞬时髓细胞聚集体是否起到在其他组织中局部扩增启动的CTL的作用。
虽然iMATES中的欠成熟髓细胞可增强免疫力，但其他欠成熟髓样细胞可能充当髓源性抑制细胞（MDSC）。这些细胞受到了HIV研究社区的极大关注(55)以及肿瘤中的基质浸润(56)，因为它们似乎抑制了有效的免疫，而去除它们可能会恢复免疫。肝癌小鼠模型招募MDSC(57). 在人类中，CD33和CD11b的表达以及低水平的HLA-DR广泛定义了这些细胞，这些细胞也可能表达CD14或CD15(58). 人CD11b+、CD33+CD14-阴性MDSC的一个子集对肝细胞生长因子有反应，而在小鼠中，HGF的注射通过STAT3依赖性信号通路导致肝CD11b+Gr-1+MDSC的扩张(59) (). 单核细胞和粒细胞都可以作为髓源性抑制细胞。在肝脏中，CD11b+Gr-1+（因此是粒细胞）细胞亚群抑制了MLR中T细胞的激活；这些细胞在HBV转基因小鼠中大量增加(60). 这是一个迅速发展的研究领域，MDSC与其他已知髓细胞（如中性粒细胞）的关系仍在研究中(56).
替代抗原呈递细胞
肝细胞呈现抗原并与T细胞结合的能力不仅限于DC。肝细胞本身和各种非实质细胞都是有文献记载的抗原呈递细胞。因此，肝细胞表达MHC I类，并可在体外引起CD8+T细胞的初步激活；然而，如上所述，这种激活是流产的，导致有限的增殖，随后T细胞过早死亡。
在非实质细胞中，肝窦内皮细胞（LSEC）作为抗原提呈细胞具有最强的资格(61). 在肝脏炎症期间，LSEC会在数天内失去窗孔，变得更厚，并且由于窗孔促进淋巴细胞运输，因此它们也不太允许外渗(62). 这些细胞表达各种清道夫受体和其他专门用于抗原摄取的细胞表面分子，它们同时表达MHC I类和II类分子以及共同刺激分子。然而，当这些细胞被分离出来并用于激活CD8+或CD4+T细胞时，结果是强烈的免疫耐受倾向。因此，LSEC可能促进CD8+T细胞的功能失活，并使CD4+T细胞偏向T-reg命运(63,64). T细胞抑制的机制似乎部分依赖于细胞表面蛋白LSECtin（LSEC凝集素），因为缺乏这种分子会导致T细胞依赖性肝损伤增强，而注射重组可溶性LSECtin-抑制损伤(65). 在实验情况下，这些细胞可以交叉呈现来自肝细胞的细胞抗原(66)或来自肿瘤细胞(67). 因此，很可能他们在体内不断采集肝脏环境样本，提供抗原，并通过导致T细胞失活来维持耐受性。
肝星状细胞是具有多种作用的血管周细胞。它们将维生素A储存在显著的细胞质脂滴中；它们调节通过鼻窦的血液流动；并且它们在肝纤维化过程中进行转分化为肌成纤维细胞。从免疫学角度来看，它们有两个有充分记录的作用。首先，它们分泌不同的趋化因子，这可能在炎性细胞向肝脏的募集中起重要作用；第二，它们可以呈现抗原并激活T细胞，特别是CD1依赖的NK-T细胞(68). 然而，HSC激活的经典T细胞的命运可能更复杂。HSC在T细胞免疫方面表现出免疫抑制活性。因此，小鼠HSC与同种异体胰岛联合移植可通过PD-L1介导促进移植物接受(69); 人类HSC通过PD-L1同样抑制T细胞活化(70). 暴露于IFN-γ的HSC可以以IL-2依赖的方式激活和扩增T调节细胞，但明显独立于PD-L1(71). 相反，最近的一项研究表明，HSC本身并不能激活CD4+T细胞，但在DC和TGF-β1的存在下，它们可以促进T调节细胞的分化。这一过程是由视黄酸代谢驱动的，这归因于HSC，而不是APC的作用，更可能是关键旁观者在肝DC诱导的T-reg激活中的作用(72). 人类HSC介导的免疫抑制的类似间接机制涉及促进人外周血单核细胞分化为MDSC(73).
调节性T细胞
Forkhead box P3（FoxP3）转录因子的表达使CD4+T细胞接受调节性T细胞（T-reg）命运，然后它们将抑制CD4+和CD8+T细胞的免疫反应(74). 这种T-reg通常表达CD25和CLTA4，并可能通过分泌免疫抑制细胞因子（如IL-10和TGF-β1）或通过在受抑制的T细胞中诱导特定基因程序的接触依赖性机制介导抑制(75). 调节性T细胞与肝移植耐受密切相关。因此，在小鼠模型中，T-reg细胞在耐受性肝移植中大量存在，其耗竭导致耐受性丧失(76). 在大鼠同种异体肝移植中，IL-10在移植耐受性中起着重要作用，并促进了T-reg细胞的丰度(77). 在人类受试者中，稳定的同种异体肝移植含有此类细胞，并且在排斥反应消失后，这些细胞会增加(78). 肝移植患者外周血中出现移植物源性T细胞(79)提供了一种可能的机制，通过这种机制，移植物可以对受体施加系统性同种异体耐受(80). 相反，在急性肝移植排斥反应期间，外周血中的T-reg细胞减少，似乎局限于肝脏(81).
在同种异体肝移植的情况下，T-reg是如何诱导的？一种可能性是肝内APC驱动这一分化途径。候选细胞包括肝DC、Kupffer细胞、LSEC和HSC。IFN-γ可以诱导分离的小鼠HSC表达APC功能，但主要作用是增加T调节细胞的丰度。此外，通过过继转移给药HSC增加了体内T-reg的频率(82). 同样，据报道，小鼠LSEC使CD4+T细胞偏向于免疫调节命运，尽管这些细胞缺乏经典的FoxP3标记物，但它们仍然具有免疫抑制作用(64).
肝内皮细胞也可能在从血液中招募T-reg中发挥重要作用。因此，从炎症人类肝脏中分离的T-reg表达趋化因子受体CXCR3和CCR4。在原代人肝内皮细胞的流式分析中，CXCR3在促进粘附和外渗方面很重要，但CCR4不重要，可能是因为缺乏已知配体CCL17和CCL22(83). 然而，在发炎的肝脏中，DC分泌这两种细胞因子，使它们在通过CCR4募集T-reg中发挥潜在作用(84).
病毒性肝炎的耐受性和免疫破坏
肝脏病毒感染的范围从急性肝炎（如黄热病病毒和甲型肝炎病毒（HAV）感染）到慢性肝炎（可能不会导致严重疾病），或导致纤维化、肝硬化和肝癌（如HCV和HBV）。急性和慢性肝炎的免疫学后果首次在小鼠模型中确定(12)但很快在人类HCV感染中得到证实(15). 在慢性非消退性感染中，结果是CD8+T细胞表现出衰竭表型，细胞表面有PD-1、Tim3和Lag3。如前所述，这种效应的一个可能解释是肝脏抗原呈现的反复无常；但另一种选择是通过病毒编码蛋白进行主动免疫颠覆。
为了破坏免疫力，丙型肝炎病毒使先天免疫感应失效。NS3/4蛋白酶裂解适配蛋白MAVS（IPS-1），后者从RIG-1家族的细胞质RNA传感器传递信号(85)，也可裂解TLR-3下游的TRIF适配器蛋白(86)从而使病毒RNA传感的两条途径都失效。另一种黄病毒甲型肝炎病毒也编码裂解微小病毒的蛋白酶(87); 然而，甲型肝炎通常是一种急性的、自我解决的感染，而丙型肝炎病毒通常是慢性的。虽然这些黄病毒已进化出使RNA信号无效的机制，但另一种急性黄病毒，西尼罗河病毒，激活RIG-1样病毒RNA受体，并通过IRF3和IRF7启动信号传递，导致IFN-α/β的合成(88). 因此，虽然这些病毒的一个子集禁用了RNA传感，但这并没有与通常逃避免疫防御并建立慢性病的病毒完全对应。
嗜肝病毒已经进化出使先天免疫和适应性免疫失效的机制。因此，虽然HCV编码的蛋白酶攻击细胞内固有的传感途径，但HCV核心蛋白对Kupffer细胞和T细胞都有直接影响。在T细胞中，HCV核心直接抑制T细胞反应(89,90). 在Kupffer细胞中，HCV核心作用于TLR2以诱导包括TNF-α和IL-1-α/β在内的一系列炎症细胞因子，但强烈抑制抗病毒IFN-α/β反应以及免疫抑制配体PD-L1和细胞表面细胞毒配体TRAIL的上调(91). 此外，HCV NS5A蛋白通过TLR4作用诱导细胞因子的表达，包括IL-10(92). 这些后一种效应表明HCV破坏了内源性免疫调节途径。因此，TRAIL-R缺陷小鼠由于IFN-α/β而表现出增强的抗病毒免疫，这表明TRAIL-依赖信号对1型IFN反应具有负调节作用(93). 此外，IFN-α/β强烈抑制人单核细胞中的IL-1-β(94). 相反，在猴细胞中，IL-1抑制IFN-α/β的抗病毒活性(95). 总的来说，这些数据表明，先天免疫的IFN-α/β和IL-1α/β机制是相互拮抗的，丙型肝炎病毒已经进化出多种机制，以打破干扰素-α/β反应的平衡。代价可能是TNF-α、IL-1-α/β以及TRAIL引起的肝脏炎症。
免疫与组织损伤的权衡
肝脏中的免疫反应似乎已经进化到在病毒根除和免疫病理学之间取得平衡。因此，将非耐受性CD8+T细胞引入HBV转基因小鼠会导致短暂性肝炎，并抑制病毒转基因。CD8+T细胞分泌干扰素-γ的抑制机制分析，但不分析其细胞毒活性(96,97). 有人认为，HBV感染肝细胞的频率很高，细胞毒性清除感染细胞肯定会导致肝脏损伤，与生存不相容。这一论点将干扰素-γ抑制病毒转录（也称为“细胞内治疗”），而非CTL介导的对所有受感染肝细胞的杀伤解释为一种平衡良好的反应，可限制组织损伤。然而，对细胞因子介导的抗病毒活性的需要也可能是抗病毒CTL前体频率有限的副作用(98). 虽然每个细胞毒性CD8+T细胞都能杀死一系列靶细胞，但其容量并不是无限的。小鼠肝脏中潜在靶细胞的数量比T细胞总数大几个数量级，因此即使CTL的频率很高，也不会有足够的CTL杀死所有肝细胞。γ-干扰素介导的抗病毒效果具有经济优势，因为适量的抗原特异性CD8+T细胞可以创造一个富含IFN-γ的环境。然而，权衡的结果是，这种机制在抑制病毒感染方面比消除病毒DNA更有效。因此，非破坏性抗病毒反应的代价是无法完全消灭病毒。
结论
在肝脏中，强大的连锁机制使免疫反应倾向于耐受。因此，多种肝细胞类型可以向T细胞提供抗原，从而使其易于耐受、“衰竭”或凋亡。肝树突状细胞也表现出这种偏见，而枯否细胞表达配体和细胞因子，这些配体和因子杀死T细胞，使其“耗尽”，同时限制实验模型和感染中的肝损伤。在HBV感染中，抑制主动免疫可能是一种必要的适应，以阻止可能破坏肝脏的细胞毒性免疫水平。来自肠道微生物群的新型食物衍生分子和PAMP通过肝门静脉撞击肝脏。正常情况下，抗原和PAMP的重合会触发免疫反应，但事实上，食物中的非自身抗原不会构成威胁，健康的微生物群也不会。因此，可以合理地预期，针对这种背景噪声，免疫防御的阈值将得到优化。目前研究的一个热点领域是肝脏中许多免疫原性和抑制性髓细胞群体是如何相互关联的，以及它们在健康和疾病中是如何相互作用的，有时在普遍存在的肝耐受的情况下产生免疫力。
致谢
这项工作得到了NIAID、NIDDK和UW病理学部门的支持。
引用文献
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