麻醉期间皮层-心脏-呼吸网络的相互作用

摘要

介绍

医疗和外科手术通常涉及使用全身麻醉药，以可逆地使患者完全失去意识。在这些过程中，观察到许多生理参数，包括心率、呼吸频率、运动和大脑活动，以评估麻醉水平对患者的安全性。多年来，麻醉剂是如何起作用的，以及何种定量测量方法在评估不同麻醉水平方面是有效的，一直是研究的热点问题。这些问题的答案可能有助于设计更好的麻醉深度监测系统，并减少术中频繁出现的意识障碍[1].每1000名患者的意识发生率可能高达1至2[2]根据联合委员会2004年10月6日的报告，这意味着美国每年发生20000至40000起麻醉意识病例。在这里，为了回答有关麻醉剂效果和网络活动测量的问题，我们使用非参数光谱技术[3],[4]从同时测量的皮层脑电图（EEG）、心电图（ECG）和记录的呼吸信号中观察个人和网络活动[5]在氯胺酮-甲苯噻嗪（KX）和戊巴比妥（PB）两种麻醉剂下麻醉大鼠。这项研究是对Musizza等人发表的数据的重新分析。[5].

长期以来，人们已经认识到，通过大脑发出的下行信号对心血管系统进行中枢调制[6]心肺系统的正常功能需要调节氧、二氧化碳和pH值。这种调节是通过中枢神经系统（CNS）实现的，尤其是脑干中的神经元系统，与其他高级皮质神经元系统协调。脑干神经元控制两个主动泵送系统：呼吸泵和心血管泵。二氧化碳敏感受体为节律产生提供必要的突触驱动，也调节呼吸模式以保护大脑免受二氧化碳和pH值变化的影响。压力感受器和化学感受器反射的呼吸调节影响心率和心脏迷走神经传出神经活动[7]因此，在系统层面上，呼吸和心血管系统以及控制这些系统的中枢神经系统可以被视为形成一个网络，在这个网络上发生动态相互作用，并决定这些系统的集体行为。据报道，人类丘脑可能在大脑皮层和脑干之间产生呼吸感觉[8]在这方面，皮质-心脏-呼吸网络活动的特征性变化可能比个体活动更好地确定麻醉深度。然而，网络的概念在当前的临床实践中尚未实现。虽然测量了不同的生理参数，但它们通常是单独评估的。目前的麻醉深度监测系统使用基于头皮脑电图的双频谱测量，其可靠性最近受到质疑[9].

本文使用格兰杰因果关系测度[10]–[12]，我们从大鼠在KX和PB两种药物下的皮层、心脏和呼吸活动的记录中，检查了不同麻醉深度下定向相互作用的网络活动。这些麻醉剂通常仅在实验动物的实验室环境中使用有限。之前的研究[5]基于同样的实验，发现存在两个不同的麻醉阶段-波（3.5–7.5 Hz），在一种药物KX的情况下，从深麻醉阶段过渡到浅麻醉阶段。基于相位动力学的方法[13],[14]用于观察皮层、心脏和呼吸活动之间的相位耦合方向。对于PB，随着谱功率的变化，从深能级到浅能级的转变并不明显。基于相位的方法无法明确评估相位耦合的某些方向。这项工作通过包括格兰杰因果关系在内的非参数光谱技术表征了不同麻醉水平下的所有皮层-心脏-呼吸节点和网络活动[3],[4].

材料和方法

格兰杰因果关系与非参数方法

格兰杰因果关系[10]是衡量一个时间序列对另一个时间系列的因果或方向影响。其估计利用测量时间序列的线性预测模型。假设我们有两个动态过程和生成以下时间序列：和.以下因素的因果影响到然后通过预测的未解释方差的减少来推断使用使用二元模型()与预测的未解释方差相比不使用(). 这导致了对时间序列时域格兰杰因果关系的定义[10],[11]:，其中和在频域中，格兰杰因果关系定义为：，其中是总功率，是内在力量，并且 [11].使用格兰杰因果关系到频率为就是那个时候[11]

(1)

哪里或,是传递函数是噪声协方差函数。这是成对或双变量格兰杰因果关系。在一个由三个或更多时间序列组成的系统中，通常需要查明任何一对时间序列之间的因果影响是直接的还是由其他时间序列所介导的，这是无法通过因果关系的双变量（或两两）度量来确定的。这种直接或间接的推论可以用条件格兰杰因果关系作出[4],[12]。我们可以考虑一个具有三个过程的示例，其中对…产生因果影响仅通过成对分析将揭示非零因果关系到在这种情况下。需要进行条件因果分析，以确定这种相互作用是否通过在时域中，格兰杰因果关系到有条件的定义为[12]:，其中是联合回归中噪声的方差和、和回归中的方差,、和，两个方差都与变量。在频域中，来自到有条件的由提供[12]:

（2）

其中，对数内分母中的量是传递函数和噪声协方差矩阵的函数。因此，频域Granger因果关系的估计需要噪声协方差()和传递函数()，这是作为自回归数据模型的一部分获得的。格兰杰因果关系的非参数方法避免了数据建模：数据建模往往会出现问题[4].

非参数方法基于广泛使用的成对和条件测度的傅里叶变换[3],[4]在这种方法中，光谱密度矩阵由直接傅里叶变换构成：，其中,、和是多个变现的平均值。本文利用加窗傅里叶变换得到谱密度矩阵然后计算因子[3]转换为一组唯一的最小相位函数：

（3）

哪里^*表示矩阵伴随，定义在单位圆上、和具有全纯扩张到内部磁盘作为哪里，具有正对角元素的实上三角矩阵。然后我们获得和如下[3]:

(4)

(5)

使用,、和在Geweke的公式（（1）、（2）中，则可以在不进行显式数据建模的情况下获得成对和条件Granger因果关系。与参数方法相比，非参数方法具有以下优点：（i）无需处理模型阶数计算，以及（ii）与参数方法不同，非参数法始终可以捕获潜在的复杂谱特征[3].

结果

在这里，我们首先评估非参数Granger因果关系的性能[3],[4]和基于阶段的方法[13]确定时间序列的方向性影响。我们将这些技术应用于合成数据和实验数据（同时测量KX组一只大鼠的EEG-ECG呼吸数据）。图1显示了这些技术应用于具有确定性和随机过程的耦合系统模型生成的时间序列的比较（该模型类似于[4]). 驱动系统描述如下驱动系统由，其中.给，和是高斯噪声过程。在，驱动变量和被驱动变量都变得纯粹随机这些系统表现出混合行为（确定性和随机性）。是耦合强度。此处使用的其他参数值为：,,、和。我们将非参数GC和基于相位的度量应用于这些时间序列在不同时间段的和发现GC是可靠的，而这里应用于宽带信号的基于相位的技术通常无法正确确定耦合方向。我们比较了基于GC的方向性度量()通过对KX组一只大鼠的数据应用基于阶段的测量。结果如所示图2在这种情况下，独立评估的过渡时间（以虚线垂直线标记）与大脑皮层振荡功率显著变化的时间非常一致-心脏频率范围(Hz），以及呼吸频率下的呼吸(Hz）（图的左栏图2). 如预期，呼吸频率下呼吸和心脏活动之间的一致性（位于图2)从深到浅阶段发生了显著变化。此外()根据基于相位和非参数Granger因果关系评估的深麻醉阶段和轻麻醉阶段之间的方向性值差异（如下面两个面板中的右侧所示）。但是，基于格兰杰因果关系的测量方法能够更好地检测过渡时间。我们现在展示了使用这些非参数光谱技术获得的结果。图3显示了KX组的代表性力量、一致性和GC。在功率图中，呼吸的频谱峰值约为1 Hz，心脏活动的频谱峰值为4 Hz，高次谐波较弱。对于大脑来说，波浪(在第一（深层）阶段观察到Hz），随着报告的第二（浅）阶段的波（3.5–5.0 Hz）[5]为了查看过渡时间前后GC的变化，我们计算了过渡时间前后的时间平均GC。首先，我们检测了心脏活动的时变频率（约4 Hz）、呼吸频率（约1 Hz）和波浪和波浪。这个在深水段和浅水段都可以检测到波浪，而波只能在浅层探测到。在每一刻，我们都会提取与上面检测到的频率相对应的GC，并在转换前后分别进行时间平均。PB组采用相同的程序，代表性曲线如所示图4我们进行了Wilcoxon秩和检验，以找出过渡时间前后的时间平均值之间的差异。对于KX组，GC从心脏活动到呼吸()以及与心脏频率相对应的相干性()过渡期后显著降低，但心脏活动力无显著差异。这些结果表明，在浅麻醉阶段，从心脏到呼吸的耦合变弱。大脑GC显著增加(波）呼吸()在深-浅过渡时期波浪显著减小(). 这表明浅麻醉阶段，波对呼吸增强。对于PB基团，代表性光谱如所示图4从呼吸到心脏活动的GC()以及与呼吸频率相对应的相干性()过渡期后呼吸功率显著下降，但无显著差异。大脑频率（B，，或)，在心率（C）和呼吸频率（R）时，如所示图3对于KX组和图4用于PB组。过渡时间前后的平均功率、相干度和GC的总直方图如所示图5和图6分别用于KX和PB组。这些结果表明，呼吸与心脏活动的耦合在浅麻醉阶段减弱。值得注意的是，KX组有3只大鼠具有显著的Coh:B–C平均时间()和成对GC:BC类()在深部阶段，而在浅部阶段没有大鼠表现出显著性。为了检查影响是直接的还是间接的，我们进行了条件GC分析[4]通过这些分析，我们发现大脑对心脏活动的因果影响是由深部阶段的呼吸介导的。因此，在此阶段，大脑仅通过呼吸对心脏活动产生影响。关于条件因果关系的这些结果如所示图7.

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图1

根据模拟的随机和确定性过程计算的方向性度量。

顶部面板显示驾驶的样本时间序列和驱动变量。作为更改自耦合系统从纯随机变为随机加确定性。中间面板显示，非参数Granger因果关系正确地捕获了潜在的振荡驱动方向到在以及耦合强度，格兰杰因果关系到仍接近于零。左下面板显示了一定程度的相位同步()在两个进程之间(和)以及从时域格兰杰因果关系导出的相对耦合（方向性度量）()以及基于相位的技术(). 在这里，的是各个阶段是一个平均值。相对联轴器的正值(,)表示联轴器来自到比其他方式更大。这里，我们计算同步指数，和在不同的，并发现GC可以从耦合的随机和确定性系统中不折不扣地确定耦合方向，而基于相位的技术通常无法做到这一点。右侧，我们在发现当耦合增强时，基于相位的技术往往无法确定正确的方向。

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图2

根据样本实验数据计算出的方向测量值。

这里显示了根据KX组一只大鼠的数据计算的功率、相干性、基于相位的方向性和基于GC的方向性。大脑（B）、心脏（C）和呼吸（R）功率谱的时间演变如图的第一列所示。相干光谱、相位方向性和基于GC的方向性的时间演变如图的右栏所示。垂直虚线表示从深度麻醉到轻度麻醉的过渡时间，由报告中的几个参数评估[5]方向性图中的水平虚线表示麻醉深度阶段的平均值。两个样本t检验表明，在等时间间隔内，转换前后的方向性平均值显著不同(). 呼吸频率周围基于GC的方向性(Hz）在过渡时间前后上升到3个标准偏差以上，而基于相位的方向性在稍后会这样做。

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图3

KX族的代表性光谱。

第一列幂、第二列相干、第三列和第四列成对GC，其中C、R和B分别表示心脏活动、呼吸和大脑。白色垂直线表示从深度麻醉到轻度麻醉的过渡，通过以下几个参数进行评估：[5].

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图4

PB基团的代表性光谱。

第一列显示功率，第二列显示连贯性，第三列和第四列成对GC。

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图5

KX团队的力量、一致性和GC。

这里显示了KX组10只大鼠在过渡时间前后的平均功率、一致性和GC的汇总直方图。x轴是大鼠数量，y轴是与y标签相对应的值。符号““在y标签中表示心脏，”“呼吸和”大脑。括号中的符号表示计算平均值的频率。例如，指的时间平均值沿心率计算（约4 Hz）。B在这里是指-频率范围。蓝色条表示过渡前的时间平均值（深层），红色条表示过渡后的时间平均数（浅层）。水平黑线是通过排列测试计算的阈值。直方图中的数字是所有大鼠的时间平均值及其平均误差（深层-上层和浅层-下层）的平均值。如果时间平均值的分布显著不同，则在其旁边加上*号()在深部和浅部阶段之间。

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图6

PB组的力量、连贯性和GC。

这里显示了10只PB组大鼠过渡时间前后的平均功率、一致性和GC的总直方图。与KX组直方图的描述相同。请注意，由于-仅在浅层存在振荡。

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图7

二元和条件格兰杰因果关系。

A： 根据KX组一只大鼠的呼吸情况，将GC从大脑到心脏活动和B:GC从大脑至心脏活动配对。A中的显著因果关系在B中消失，这意味着从大脑到心脏活动的因果关系可能是由麻醉深度阶段的呼吸介导的。

结论

与单变量测量（如脑震荡、心脏震荡或呼吸震荡的功率）相比，双变量测量（例如皮质、心脏和呼吸活动之间的一致性和格兰杰因果关系）可以更可靠地评估麻醉意识的阶段。请参阅图（6和​和7）7)总结结果和图S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12、S13、S14、S15、S16、S17、S18、S19、S20电子辅助材料S1所有单个大鼠的结果为0。图8总结了成对和条件格兰杰因果分析的结果。KX组从心脏活动到呼吸以及从大脑到呼吸的GC在两个阶段之间存在显著差异。在深-浅过渡之后，来自大脑的因果关系增加了()呼吸。从心脏活动到呼吸的GC显著降低。对于PB组，在深部阶段，心脏活动对呼吸、呼吸对心脏活动、呼吸对大脑有显著的因果影响。过渡后，从呼吸到心脏活动的GC显著降低。这些结果可以得出以下一般结论：（i）网络相互作用，特别是由非参数Granger因果关系量化的方向性影响，可以区分深度麻醉阶段和浅层麻醉阶段，（ii）心脏和呼吸相互作用的变化始终标志着这两个阶段之间的过渡，以及（iii）皮质-心脏呼吸网络的整体活动（定向连接的数量和/或强度）可能会从深层到浅层增加，不同麻醉剂的网络活动存在一些差异。这些发现不仅有助于我们了解麻醉期间大脑皮层和心血管系统如何作为网络发挥作用，而且还表明网络活动测量可能有助于有效的生理监测。

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图8

总结两组深麻醉和轻麻醉阶段的因果影响。

如果至少有一个受试者的平均时间GC显著高于阈值，则会标记一个箭头。箭头的宽度与所有大鼠的时间平均GC平均值的大小成正比，写在图5和​和6。6.红色箭头表示GC在两个不同麻醉阶段之间发生显著变化。

讨论

心脏活动率变异性的呼吸调节被称为呼吸窦性心律失常（RSA）[15]已观察到心脏对通气动力学的影响，并建议将心脏通气耦合（CVC）作为一种常规机制[16]在本研究中，我们还观察到所有大鼠的心电图和呼吸信号之间存在显著的双向影响。深-浅过渡期GC最显著的变化是KX组从心脏活动到呼吸的耦合减少，PB组从呼吸到心脏活动的耦合减少。在麻醉大鼠中，观察到心脏活动和呼吸之间相位同步的持续时间更长，伴随着呼吸频率的降低[17]。我们的结果与之前的发现一致。在KX组的一些大鼠中观察到深-浅过渡后，波-呼吸增加。众所周知，麻醉剂会影响大脑中神经元系统的化学突触。有人提出，丘脑水平的神经元超极化阻滞，或丘脑皮质和皮质回声回路，可能导致麻醉诱导的无意识。这与我们的结果一致，即在深度麻醉期间，大脑减弱了其对呼吸的影响。众所周知，控制睡眠/觉醒状态的下丘脑是GABA作用的麻醉剂的关键靶点受体[18],[19]已知戊巴比妥作用于受体[18]而氯胺酮影响GABA和NMDA受体并减少谷氨酰胺突触前释放[20]PB和KX对呼吸和心血管系统的影响不同。例如，麻醉时引起的呼吸抑制程度取决于使用的药物[21]我们对两种不同麻醉剂的不同网络活动模式的研究结果也表明，这些药物的作用不同，可能在化学突触上。使用基于方差（振幅）的Granger因果关系和基于相位的方法进行定向交互时存在一些差异，如[5]例如，具有显著GC H的大鼠R或RH没有显著的相位因果关系。Musizza等人使用的基于相位的方向性（或耦合）方法。[5]无法确定KX组浅麻醉状态和PB组两种状态（深麻醉和浅麻醉）下与大脑的相互作用。这可能表明相位耦合的机制不同于振幅耦合的机制，因此振幅总是受到影响，而相位却不受影响。在猴子和人类对皮层振荡的研究中，观察到了不同类型的相互作用（相位耦合、相位连续性和振幅耦合），这取决于城市之间的距离[22]对于KX和PB，θ波不是在麻醉深度阶段出现，而是在麻醉轻度阶段出现。这个海马体中的波被认为对活动神经元群的时间编码和解码以及与记忆过程相关联的突触权重的修改至关重要。已知各种麻醉药物会影响波动[23].的外观我们分析的EEG信号中从深度麻醉阶段过渡到浅层麻醉阶段的活动也可能与这些记忆过程有关。这些结果可能揭示了低频振荡的起源，低频振荡通常在人类脑电图或血氧水平依赖性（BOLD）波动信号中报道。例如，它是在[24]这种缓慢的振荡（0.02–0.2赫兹）存在于睡眠时的脑电图中的人类大脑皮层中。脑电图中的这些缓慢振荡(0.1 Hz）可能源于心血管，因为心血管系统和大脑之间存在相互作用。关于人类BOLD信号波动的起源也存在争议。发现缓慢的波动(0.1 Hz）不仅是随机噪声，而且在左侧躯体运动皮层测量的波动与右侧躯体运动皮层的波动以及在没有明显运动行为的情况下与内侧运动区域的波动特别相关[25]在人类中，在信号中观察到主要的心脏（约1 Hz）和呼吸（约0.3 Hz）峰值[26]在本研究中，我们还发现皮质-心脏-呼吸网络活动存在慢频率振荡。包括GC在内的非参数光谱方法可以可靠地用于观察与不同麻醉意识深度相关的皮质-心脏-呼吸节点和网络活动。

支持信息

致谢

资金筹措表

这项研究得到了FP6 NEST（第六框架计划-新科技和新兴科技）的支持，该项目是针对ICLANOS团队的BRACCIA（麻醉中的脑、呼吸和心脏因果关系）科学项目。作者MD还想感谢国家基金会职业奖（BCS 0955037）。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

参考文献