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Mol Oncol公司。2010年10月；4(5): 385–396.
2010年7月14日在线发布。 数字对象标识：10.1016/j.molonc.2010.06.009
预防性维修识别码：PMC2939195型
NIHMSID公司：NIHMS231656
PMID：20688584

前列腺癌的原始起源：体内前列腺再生细胞和前列腺癌起始细胞的证据

监控编辑：Jane Visvader和Geoff Lindeman
安德鲁·戈尔茨坦,1 坦尼亚·斯托亚诺娃,2和欧文·威特通讯作者1,2,三,4,5
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

组织干细胞与包括前列腺在内的上皮性癌症有关。关于干细胞和癌症，有三个相关问题完全依赖于功能研究：1。成人器官中是否存在组织再生干细胞？2.组织再生细胞能否作为转化的靶点？3.原发性肿瘤是否含有肿瘤增殖（肿瘤干细胞）细胞？我们将回顾有关这些关键问题的最新文献，以提供原始细胞与前列腺癌之间的直接联系。

关键词：前列腺癌、癌症引发、干细胞、组织再生、去势抵抗

缩写

Sca-1型
干细胞抗原-1
应收账
雄激素受体
氖
神经内分泌
K5公司
角蛋白5
K8公司
角蛋白8
无人值守地面传感器
泌尿生殖窦间充质酶
PSA公司
前列腺特异性抗原
PIN码
前列腺上皮内瘤变
PI3K系列
磷酸肌醇3激酶
PTEN公司
磷酸酶和张力蛋白同系物
CARN（汽车）
去势抗性Nkx3-1表达细胞

1.简介

干细胞生物学和癌症生物学领域紧密相连。大约六分之一的男性在一生中会被诊断为前列腺癌(美国癌症协会统计，2009年). 前列腺癌的估计发病率继续上升(Greenlee等人。，2000)，前列腺癌研究领域也在类似地发展。然而，与干细胞相关的问题在研究人员中几乎没有达成一致。干细胞和祖细胞的细胞位置、前列腺癌的起源细胞以及肿瘤干细胞的存在都是目前该领域争论的相关问题。对于每一个主题，我们将讨论实验证据，以支持辩论的每一方。

在造血领域，细胞以其功能活性命名，因此能够产生单核细胞/巨噬细胞和粒细胞的细胞被称为粒细胞/巨噬细胞谱系受限祖细胞（GMP）(Akashi等人。，2000). 最近，这一方法已扩展到乳腺系统的上皮组织，通过识别当移植到清除的脂肪垫中时能够再生乳腺结构的乳腺再生单元(Stingl等人。，2006)以及能够形成管腔受限结构的管腔前体(Asselin‐Labat等人。，2007;Lim等人。，2009). 虽然基于各种相关数据提出了许多描述前列腺上皮层次结构的模型，但我们将仅专注于功能证据，以确定前列腺上皮中不同细胞类型之间的层次关系。最后，我们将讨论研究干细胞如何对理解和治疗前列腺癌最有用。

2.前列腺中的成体干细胞及其在上皮内的定位

激素依赖性将前列腺和乳腺等上皮组织与其他成人器官区分开来。为了解释激素水平的变化，前列腺干细胞应该对雄激素有反应，但不依赖雄激素来生存。此属性称为去势抵抗力前列腺器官发生在胚胎发育期间，器官成熟在青春期结束时完成。不像肠上皮经常被翻转(巴克等人。，2007)成年前列腺不需要每隔几天快速循环干细胞来补充器官。偶尔，前列腺管腔层的细胞会发生凋亡并脱落到管腔中。因此，前列腺干细胞应该组织再生能力在常规细胞死亡后补充腺体。与造血干细胞不同，造血干细胞必须产生大量成熟血统(莫里森等人。，1995)，前列腺干细胞负责生成相对简单的双层上皮(图1). 最后，前列腺干细胞必须自我更新在一个人的一生中满足器官的需要。我们将评估实验证据，以支持具有去势抵抗、组织再生和自我更新特性的原始前列腺细胞的存在。

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成人前列腺上皮的三种细胞类型。基底细胞（绿色）排列在腺体外侧，紧靠基底膜（黑色）。管腔细胞（橙色）接触基底层和充满液体的管腔。罕见的神经内分泌细胞（红色）通常存在于基底层，具有可以接近管腔层的突起状延伸。

2.1. 去势抵抗细胞的体内证据

支持前列腺中干细胞样细胞的第一条证据来自证明器官对雄激素反应性的研究。这些发现始于Huggins和Hodges的发现，即大多数前列腺癌细胞都依赖激素(哈金斯和霍奇，1941年)，导致许多人假设前列腺癌可以通过雄激素消融治疗(哈金斯，1943年). 雄激素（去势）或雄激素受体功能的消除为患者提供了暂时的益处；然而，前列腺肿瘤中去势抵抗细胞的持续存在及其在缺乏雄激素的情况下增殖的能力，导致前列腺癌的致命激素难治期(Scher和Sawyers，2005年)称为去势抵抗前列腺癌。

去势抵抗也是正常非癌前列腺的一种特性。艾萨克斯（1987）结果表明，雄激素停药后，正常啮齿类动物的腺体退化，伴随着雄激素依赖细胞的大量凋亡。雄激素的补充足以刺激剩余的去势抵抗细胞再生腺体(艾萨克斯，1987年). Wilson的研究小组证明，在雄激素退出和随后添加雄激素后，腺体退化和再生的周期可以重复30次(津村等人。，2002)证明正常啮齿动物前列腺中存在长期去势抵抗细胞。由于去势后存活的细胞能够在添加雄激素后再生腺体的剩余细胞，证据表明去势抵抗细胞的一部分必须具有组织再生活性(图2).

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前列腺上皮对去势和添加雄激素的反应。雄激素戒断导致前列腺上皮细胞大量凋亡，只留下去势抵抗细胞。添加雄激素后，去势抵抗细胞能够再生腺体。啮齿动物前列腺的退化和再生循环几乎可以无限期地重复。

2.2. 组织再生细胞的体内证据

库尼亚与肺（1978）开发了一种无需去势的移植系统，将小鼠胎儿前列腺间质的组织碎片与免疫缺陷小鼠肾包膜下的胎儿上皮成分结合。移植后，胚胎间充质（泌尿生殖窦间充质/UGSM）可以诱导胚胎上皮生成功能性（分泌性）前列腺样腺体(库尼亚和隆，1978年). 这些研究表明，正常的非去势前列腺组织具有组织再生能力体内我们的小组没有使用组织碎片，而是开发了另一种方法，将上皮细胞和诱导性间质分离为单个细胞。成人上皮细胞可以与游离的UGSM细胞结合，以证明来自成人前列腺的单个细胞能够再生前列腺小管(Xin等人。，2003). 将该系统扩展到分离的成年前列腺细胞，可以随后从小鼠和人类成年前列腺上皮细胞中纯化组织再生细胞，并允许对上皮和间充质成分进行基因操作。

2.3. 原始前列腺细胞的自我更新

胚胎和成人干细胞的一个普遍特性是自我更新。虽然成年干细胞能够分化为成熟的后代来满足腺体的需求，但组织再生细胞需要产生更多的自身细胞来长期维持组织。需要进行自我更新活性测定，以确定前列腺是否含有原始自我更新细胞。由于前列腺再生试验需要大约8周的时间来发育初级生长，并且需要使用免疫缺陷小鼠，体内自我更新研究耗时长、成本高且技术难度大。作为替代方案，在体外已经开发了球体形成分析法来研究前列腺的原始细胞(Garraway等人。，2009;Goldstein等人。，2008;劳森等人。，2007;Shi等人。，2007;Xin等人。，2007)与研究神经系统的方法类似(Reynolds和Weiss，1996年)和乳腺(Dontu等人。，2003). 人类和小鼠前列腺基底室的一个亚组分可以在由细胞外基质成分组成的三维半固态结构中生成自我更新的球体，类似于天然层粘连蛋白和富含胶原蛋白的微环境(Goldstein等人。，2008). 该分析的发展允许识别调节自我更新活动的途径。

在前列腺球试验中，原始细胞在连续传代10多代后仍能生成子球，而一部分球形细胞在移植时仍能生成前列腺小管体内(Xin等人。，2007). 与前列腺再生活性相比，更多的细胞具有球状形成活性，这表明球状分析可以测量祖细胞和干细胞功能。必须批判性地评估这些发现，并询问在体外检测是干细胞自我更新的真正替代品体内在血液系统中，造血干细胞具有辐射受体小鼠长期多谱系重建的能力(莫里森和韦斯曼，1994年)并能连续重组受照射者(Kiel等人。，2005)，演示体内自我更新活动。这样做体内正常前列腺中存在自我更新细胞？为了解决这个问题，我们从富含前列腺干细胞的小鼠群体中产生了初级生长产物[Trop2你好基底细胞，描述于第2.4节]发现具有相同表型特征的细胞可以被重新分离，其产生次生生长的能力与初生小管无异（Goldstein等人，未发表的结果）。Wang等人。使用去势和再生模型演示体内干细胞群体的自我更新[CARN细胞，如第2.5节]. 我们小组还结合了组织再生和去势/再生这两种方法，以证明体内自我更新(Lukacs等人。，2008). 在雄激素调节的Probasin启动子下，从携带荧光素酶的转基因小鼠中分离出原始细胞。在正常条件下，可以从受体小鼠的肾包膜下检测到萤光素酶信号。去势会导致信号丢失，雄激素的补充会恢复生物发光，并且这个循环可以重复数次(Lukacs等人。，2008). While期间体内自我更新研究对于研究调节干细胞活性的广泛途径并不理想，它们有助于证明正常前列腺和去势/退化前列腺中含有自我更新细胞。

2.4. 干细胞有基底位置的证据

许多上皮组织中的干细胞位于基底膜的基底层(Stingl等人。，2006;Chan等人。，2009;Eirew等人。，2008;Rock等人。，2009;Shackleton等人。，2006;布兰帕因等人。，2004;Cotsarelis等人。，1989;Hong等人。，2004;Iwai等人。，2008)与基质细胞分泌的生长因子接近。早期证据表明，基底层是前列腺干细胞的生态位。English等人。(1987)确定基底细胞优先存活于雄激素消融，并且在腺体中具有最高的增殖率。Tsujimura等人。(2002)显示位于邻近位置的基底细胞优先保留BrdU标记。Wilson的小组和我们的小组表明，在组织再生试验中，高表达Sca‐1（干细胞抗原‐1）可以富集前列腺再生细胞(Burger等人。，2005;Xin等人。，2005). 我们进一步证明，Sca‐1+组分中的上皮细胞共同高水平表达CD49f（整合素α6），并与基底室中的细胞相对应。移植后，只有Sca‐1+CD49f你好基底细胞能够再生前列腺(Goldstein等人。，2008;劳森等人。，2010). 此后，我们对该人群进行了改良，以表明Sca‐1+CD49f你好表达高水平Trop2（一种与EpCAM相关的I型跨膜蛋白）的基底细胞高度富集组织再生活性体内(Goldstein等人。，2008) (图3，鼠标）。富集具有组织再生能力的基础细胞的替代方法包括基于乙醛脱氢酶（ALDH）酶活性的纯化(Burger等人。，2009).

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人类和小鼠前列腺中的干细胞富集人群。最富集的鼠前列腺干细胞部分由Lin−Sca‐1+CD49fhiTrop2hi定义。左图显示Lin（CD31/CD45/Ter119）细胞染色CD49f和Sca‐1。基础群体（Sca‐1+CD49fhi，黑盒）可以根据Trop2的表达进一步细分，Trop2hi基础组分（红盒）包含大多数前列腺再生细胞。人类前列腺干/祖细胞包含在CD49fhiTrop2hi组分（红色椭圆形）中。

在人类前列腺中，我们和其他人已从基底室中纯化出干细胞样细胞。Collins等人。(2001)证明基底细胞可以产生管腔细胞在体外(Robinson等人。，1998)表达整合素α2/β1（和CD133）的基底细胞亚群显示出形成前列腺样腺泡的能力体内(Richardson等人。，2004). 利用首次在小鼠前列腺中鉴定的标记物，我们纯化了表达高水平CD49f和Trop2的人前列腺基底细胞，这些细胞具有球状活性(Goldstein等人。，2008) (图3，人类）。我们最近发现，当移植到免疫缺陷小鼠体内时，来自基底部分的细胞表现出强大的组织再生活性(Goldstein等人。，2010). 再生前列腺小管含有明显的p63+/K5+基底层和AR+/K8+管腔层，与人类良性前列腺导管极为相似。当用流式细胞术分析原始标本时，原始外生长的分离细胞显示出细胞的异质性(Goldstein等人。，2010).

2.5. 管腔细胞具有干/祖细胞活性的证据

尽管证据支持前列腺中干细胞的基本位置，但并不一定意味着所有管腔分泌细胞都是终末分化的。如果前体细胞位于前列腺腔室内，那么确定这些前体细胞是否受到腔限制是很重要的，正如人类和小鼠乳腺中所证明的那样(Asselin‐Labat等人。，2007;Lim等人。，2009)或者它们是否也能产生基底细胞。一些研究小组已经调查了啮齿动物前列腺中存在具有干/祖细胞特征的管腔细胞的可能性。Isaacs表明，虽然基底细胞优先存活于雄激素消融，但管腔细胞的一部分也表现出去势抵抗(English等人。，1987)、和Tsujimura等人。(2002)发现管腔细胞的小簇保留BrdU标记。这些研究表明管腔室中存在祖细胞，但有必要进行功能研究以证明管腔细胞具有增殖潜力。

我们的小组证明，一部分管腔细胞可以产生管腔（角蛋白5−角蛋白8+）集落在体外和体内，但不具有小管形成活性(劳森等人。，2010)，表明在正常小鼠前列腺中存在管腔限制性祖细胞。Wang等人。(2009)证明在去势小鼠前列腺中，表达同源盒转录因子Nkx3‐1（称为CARN）的去势抵抗管腔细胞群体可以产生具有基底、管腔和神经内分泌细胞的前列腺组织。这项研究表明，前列腺的层次结构比以前显示的更为复杂，并表明雄激素消融可以使管腔细胞具有组织再生活性。尚不清楚未去势小鼠前列腺中是否存在CARN或任何具有组织再生活性的管腔细胞。由于人类患者在晚期疾病发作前没有被阉割，因此无法直接从良性患者组织中识别平行的人类CARN群体。无论CARN与人类疾病的相关性如何，它们都可能被证明有助于理解去势抵抗和组织再生的机制。

2.6. 正常前列腺的拟议上皮层次

我们小组的证据表明，小鼠和人类前列腺基底部分的一部分细胞能够再生前列腺小管(Goldstein等人。，2008;Goldstein等人。，2010). 根据这些数据，我们将把具有基础表型的干细胞置于前列腺上皮层次的顶部。当小鼠前列腺上皮细胞在二维分析中被电镀时在体外，角蛋白染色仅观察到两种类型的菌落：K5+/K8+菌落和K5−/K8+(Lawson等人。，2010). 结果表明，这些菌落来源于双功能（K5+/K8+）祖细胞和管腔受限（K5−/K8+。由于未观察到K5+/K8−菌落，与乳腺的观察结果相比，证据不支持基底限制性祖细胞（Stingl等人。，1998,2001).

如果管腔集落来自管腔受限的祖细胞，人们可能会问是否所有的双功能集落都来自干细胞。虽然Trop2中的集落形成细胞和前列腺再生细胞都高度富集你好基础分数(Goldstein等人。，2008)我们观察到，与产生小管相比，能够产生双功能集落的细胞数量要多得多。该数据表明，具有集落形成能力但不具有小管形成能力的双能祖细胞也位于基底室中。此外，并非所有的基底细胞都形成小管、集落或球体，这表明一部分基底细胞已经成熟，不会产生其他类型的细胞。大多数管腔细胞不产生任何结构，表明其处于成熟状态。

神经内分泌（NE）细胞是前列腺中罕见的第三种细胞类型，因其形态、突起样延伸和神经肽分泌而得名(亚伯拉罕森，1999). 尽管NE细胞在前列腺癌中常见，但在晚期转移性疾病中表达增加(Huang等人。，2006;Abrahamsson等人。，1989;Bohrer和Schmoll，1993年;Ahlgren等人。，2000;Jiborn等人。，1998)，其确切功能未知。NE细胞定位于上皮腺体，但其起源在文献中一直存在争议。免疫组织化学染色使一些人认为NE细胞起源于神经嵴(Aumuller等人。，1999)并且不是来源于上皮细胞。研究表明，纯化的干细胞/祖细胞在移植到免疫缺陷小鼠体内后可以产生带有NE细胞的小管(Goldstein等人。，2008;Leong等人。，2008)提示NE细胞来源于上皮。然而，来自受体小鼠的神经嵴衍生的NE细胞可能已经迁移到再生小管中。为了排除这种可能性，我们纯化了荧光标记的Trop2你好在β-actin启动子下表达DsRed的转基因小鼠的基底细胞，并移植到未标记的免疫缺陷小鼠体内。再生小管中可检测到荧光标记的NE细胞，这表明NE细胞是供体来源的而不是宿主来源的，并且表明一个共同的祖细胞可以生成NE、基底细胞和管腔细胞(Goldstein等人。，2008).

我们的综合证据表明，正常非去势前列腺基底层中具有小管形成能力的干细胞可以在基底层中产生多能干祖细胞。该祖细胞可能产生神经内分泌细胞、成熟基底细胞和管腔受限祖细胞，从而产生成熟管腔细胞。基于免疫组织化学染色提出了许多中间细胞类型(van Leenders等人。，2000;Verhagen等人。，1992). 然而，我们的功能证据使我们在正常、非去势前列腺中发现了这种拟议的上皮分级(图4). 未来使用功能标准对中间单元进行的查询应导致更复杂的模型。

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前列腺上皮层次的建议模型。基底层内的干细胞可能产生产生所有三种上皮细胞类型的多能干祖细胞或中间细胞。有证据支持管腔受限祖细胞的存在，可以产生成熟的管腔细胞。

Leong等人。描述了基于几种标记物的表达对前列腺再生细胞的鉴定，尤其是c‐kit（CD117），但尚不清楚通过这种方法分离出的细胞类型，以及这些细胞与基底细胞、管腔干细胞和祖细胞的关系。我们和其他人在正常前列腺的基底层中未发现c-kit的表达[Goldstein等人，未发表的结果和E.L.Wilson，个人交流]Wang等人。(2009)据报道，去势前列腺中无管腔c-kit表达。因此，未来的研究有必要确定表达c-kit的前列腺细胞属于哪一层次，以及它们是否起源于上皮。

3.组织干细胞在癌症发生中的作用

前列腺癌的细胞起源是目前该领域争论的一个重要问题(Huang和Witte，2010年). 一般癌症文献中的许多证据支持原始细胞作为有效的转化靶点(巴克等人。，2009;Zhu等人。，2009;So等人。，2003;Passegue等人。，2004)尽管证据也支持成熟细胞在肿瘤发生中的作用(亨特利等人。，2004;Krivtsov等人。，2006;Cozzio等人。，2003). 由于在人类前列腺肿瘤中观察到恶性管腔细胞的扩张和基底细胞的相对丢失，该领域的传统观点是管腔细胞是可能的靶人群(Okada等人。，1992). 然而我们发现Trop2你好基底细胞具有三系分化能力(Goldstein等人。，2008)表明前列腺癌主要由管腔细胞和神经内分泌细胞组成(Okada等人。，1992;迪圣阿格内塞，1992年)可能来源于具有多谱系分化潜能的祖细胞或具有此特性的成熟细胞。年龄是前列腺癌的主要危险因素，这表明长寿、自我更新的干细胞最适合获得足够的突变来引发疾病。前列腺中的原始细胞是转化的首选靶细胞吗？它们是唯一的细胞还是多种来源的细胞之一？

3.1. 原始前列腺细胞作为转化靶点的证据

有两种常用的方法来确定致癌转化的靶细胞。一种方法利用细胞类型特异性启动子来驱动癌基因的表达或肿瘤抑制因子的缺失来引发疾病。尽管这种方法在基因工程小鼠菌株中得到了有效利用，但它不允许在人类系统中进行平行研究。我们小组采取了另一种方法，类似于造血系统的研究，将基因改变引入纯化细胞群并移植到小鼠体内。我们发现富含前列腺再生细胞的Sca‐1+组分能够通过肉豆蔻酰化AKT的过度表达激活PI3K通路，从而引发前列腺上皮内瘤变（PIN）损伤(Xin等人。，2005).

利用这两种方法，我们小组和其他小组已经表明，基底室容易发生转化。在无铂前列腺癌模型中，Wang等人。（2006年a）表现出基底干/祖细胞的扩张，以及Mulholland等人。(2009)最近发现，表达基底细胞特异性标记物p63的细胞可以在Pten缺失后引发前列腺癌。我们的团队继续证明，基础组分是前列腺癌启动的有效靶人群，以应对多种致癌事件，包括PI3K通路激活、AR信号增强和ETS家族转录因子ERG表达增加(劳森等人。，2010).

尽管干细胞样基底细胞可能是目标人群，但其他研究表明前列腺癌可能由管腔细胞引起。使用主要在小鼠前列腺腔细胞中活跃的人类PSA启动子，Ma等人。(2005)能够证明前列腺癌在失去Pten后发生。Korsten等人。(2009)接着显示，遗传改变首先见于表达祖细胞标记Trop2（TACSTD2）和Sca‐1的管腔细胞子集。Wang等人。研究表明，PTEN缺失后，CARN可以作为前列腺癌的起源细胞(Wang等人。，2009)，证明多靶细胞中PI3K通路的激活足以引发癌症。

为了解决人类前列腺癌的潜在细胞起源问题，我们已经用慢病毒转导了前瞻性分离的具有致癌基因的基础和管腔部分，这些致癌基因都与人类前列腺癌有关，并已被证明可以转化小鼠前列腺上皮。我们发现CD49f中的细胞你好Trop2号机组你好人前列腺基底细胞可作为免疫缺陷小鼠移植转化的靶细胞(Goldstein等人。，2010).

小鼠的研究结果表明，在小鼠前列腺癌的背景下，多种靶细胞共存，人类系统的早期研究表明，基础细胞是人类前列腺癌的一个来源细胞（总结于图5). 造血系统和乳腺系统已经证明(Lim等人。，2009;So等人。，2003;Passegue等人。，2004;亨特利等人。，2004;Krivtsov等人。，2006;Cozzio等人。，2003;普拉特和佩罗，2009年)，不同的基因改变可能具有转化不同靶细胞的能力。或者，不同的临床亚型癌症可能由不同的细胞类型引起。虽然大多数人类前列腺肿瘤是腺泡型腺癌，但也有人描述了一些罕见的变异形式，如小细胞癌和导管癌(Huang和Witte，2010年;Pinthus等人。，2000;爱泼斯坦，2010). 了解不同的靶细胞如何自我更新和引发疾病，不仅有助于将具有这些特性的患者进行细分，而且有助于确定针对一个或另一个靶细胞的治疗方法。

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证明前列腺再生和/或前列腺癌发生的研究总结。已采用多种方法从小鼠前列腺中鉴定前列腺再生细胞（蓝色）和前列腺癌起始细胞（红色）。已知这些方法可以富集腺体中基底（绿色）、管腔（橙色）或未知（黄色）位置的细胞。我们最近将这些研究扩展到人类前列腺系统，以证明具有基础表型的细胞可以产生人类前列腺小管和人类前列腺癌。

4.前列腺肿瘤是否含有肿瘤增殖（肿瘤干细胞）细胞？

肿瘤内的细胞异质性最近才被研究，以确定具有更大致瘤性的细胞成分，这些成分可能成为独特的治疗靶点。癌症干细胞（CSC）假说提出，肿瘤中的一个子集细胞负责自我更新，使自己发挥更大的作用，并产生肿瘤中所代表的剩余细胞异质性(Reya等人。，2001). 证明这一概念的金标准试验包括将原代肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠体内。在血液肿瘤中也有发现(Bonnet和Dick，1997年;Lapidot等人。，1994)和一些实体瘤(Al‐Hajj等人。，2003;O'Brien等人。，2007;Singh等人。，2004)一小部分癌细胞可以在小鼠体内繁殖肿瘤，而剩余部分则因这种活性而耗尽。然而，这一观点需要在每个实验系统中进行批判性检验，因为多个小组发现了显著的例外情况，即大多数原发癌细胞具有肿瘤传播潜力(金塔纳等人。，2008;Kelly等人。，2007;Williams等人。，2007).

4.1. 小鼠前列腺肿瘤的增殖

在过去的十年里，人们做了大量的工作来建立原发性人类前列腺癌的异种移植物。许多研究小组已经证明，从原发部位和转移部位分离出的少量前列腺癌组织可以在小鼠体内繁殖和连续传代（Pinthus等人。，2003,1996,1997,2000,1993,2000,1994). 一些肿瘤可以保持其生长和分化特性长达76代(Corey等人。，2003)显示前列腺癌细胞的长期增殖潜能和自我更新。一些研究小组使用细胞系和异种移植物作为模型来研究潜在的前列腺癌干细胞（Hurt等人。，2008,2006,2007,2008). 值得注意的是，这些模型可能经历了在体外和/或体内选择过程可能不能准确地代表原发性前列腺肿瘤的细胞异质性。前列腺癌中肿瘤干细胞最令人信服的证据是，从原发性前列腺肿瘤中分离出来的细胞可以繁殖出代表原发肿瘤异质性的肿瘤。

4.2. 缺乏证据表明原发性前列腺肿瘤中存在癌干细胞

而原发性前列腺肿瘤的组织碎片可以在小鼠中繁殖（Pinthus等人。，2003,1996,1997,2000,1993,2000,1994)，游离细胞能产生此类肿瘤的常规证明尚未见报道。Collins等人。(2005)报道了从原发性肿瘤中分离出一种具有增殖潜能的细胞亚群，称为前列腺癌干细胞在体外虽然前列腺癌的定义是缺乏基底细胞，但推测的前列腺癌干细胞表现出基底细胞特性(柯林斯等人。，2005). 有趣的是，这些细胞是根据CD44的表达进行纯化的，CD44是良性前列腺基底细胞的标记物，主要在前列腺肿瘤中嗜铬粒蛋白a表达的神经内分泌细胞和肿瘤浸润淋巴细胞上表达(Palapattu等人。，2009). 金标准，即移植到小鼠体内的肿瘤增殖，尚未达到，因此尚不清楚原发性前列腺肿瘤是否含有癌干细胞。

4.3. 前列腺肿瘤缺乏干细胞吗？

尽管缺乏肿瘤增殖细胞的证据，但这种细胞在人类前列腺癌中可能仍然存在。莫里森及其同事已经证明，优化检测条件可以极大地改变小鼠体内能够形成肿瘤的细胞数量(金塔纳等人。，2008). 虽然在NOD/SCID小鼠中只有百万分之一的黑色素瘤细胞能够产生肿瘤，但在注射NOD/SCIDIL2Rγ后，四分之一的小鼠具有肿瘤形成能力无效的Matrigel小鼠(金塔纳等人。，2008). 也许类似的移植技术优化可以阐明分离的原发性前列腺癌细胞群能够在小鼠体内形成肿瘤。另外，前列腺肿瘤可能缺乏原始细胞。如本综述所述，有力的证据支持小鼠和人类前列腺基底室中存在祖细胞型细胞。前列腺癌进展过程中，管腔室扩张，基底细胞丢失(Grisanzio和Signoretti，2008年). 也许这种基础细胞的损失与癌症进展过程中祖细胞类型的损失相对应。晚期疾病伴有转移和去势抵抗前列腺癌，丰富了基底细胞基因(Bui和Reiter，1998年)也可能富集干细胞。第三种可能性是神经内分泌细胞是前列腺癌的祖细胞，这种细胞在正常组织中很少见，在疾病进展过程中数量不断增加(Palapattu等人。，2009). 神经内分泌细胞是静止的、抗去势的，不表达可检测到的雄激素受体（AR）或前列腺特异性抗原（PSA）（Huang等人。，1993,2006,2007,1993,2009). 最后，不同类型的前列腺癌，如小细胞癌，可能具有不同的含有干样成分的倾向。未来的研究将是必要的，以确定前列腺癌细胞的一个亚群是否具有致瘤活性，是否具有独特的靶向性，或者治疗是否应侧重于根除肿瘤。

5.研究干细胞如何有助于了解和治疗前列腺癌？

迄今为止，研究人员已经采取了两种核心方法将组织干细胞研究应用于癌症。在第一种方法中，利用干细胞和祖细胞群体的抗原谱，前瞻性地从具有致瘤活性的原发性癌症中分离细胞。Dick及其同事首次证明，与正常人类造血祖细胞（CD34+CD38−）具有相同特征的细胞是唯一能够将白血病移植到小鼠体内的细胞(Bonnet和Dick，1997年;Lapidot等人。，1994)这种方法也有助于从实体肿瘤中纯化致瘤细胞(Ginestier等人。，2007). 使用一种不依赖原始细胞群体替代标记物表达的不同方法，研究人员正在询问调节干细胞存活和功能的机制是否也会调节癌细胞。这种方法已导致确定实体肿瘤的新靶点，例如肺癌中的Bmi-1(Dovey等人。，2008)慢性粒细胞白血病的Wnt通路(Zhao等人。，2007).

5.1. 原始前列腺细胞和去势抵抗前列腺癌细胞的共同特性

由于正常人前列腺干细胞（富含CD49f你好Trop2号机组你好基础组分）极低或在前列腺肿瘤中不存在，并且不太可能用于纯化肿瘤干/祖细胞，我们应该将注意力集中在确定可能调节前列腺癌细胞的干细胞功能的关键调节因子上。前列腺的原始细胞可能与去势抵抗的前列腺癌细胞具有三个特性：去势抵抗、组织再生和自我更新。尽管Trop2你好基底细胞和CARN具有不同的分子特性和细胞定位，这两个群体都含有前列腺再生细胞，表现出去势抵抗和自我更新。这些不同群体的转录谱可能有助于确定调节去势抵抗和自我更新活动的共同机制。

5.2. 干细胞和前列腺癌的自我更新途径

一些候选通路与调节干细胞有关，在前列腺癌中通常失调，表明它们可能具有靶向性。PI3K途径可促进小鼠前列腺基底干/祖细胞的自我更新(Mulholland等人。，2009)在大多数前列腺肿瘤中激活(Yoshimoto等人。，2006). Ets转录因子ERG是造血髓系祖细胞自我更新的调节因子(Pereira等人。，1998)和正常前列腺分化(Zong等人。，2009;Klezovitch等人。，2008)，经常参与移位，导致前列腺癌中蛋白质表达增加(Tomlins等人。，2007). 调节干细胞自我更新和类似发育过程的其他基因和途径，如Wnt(Chen等人。，2004;Bierie等人。，2003;Mulholland等人。，2002;Ontiveros等人。，2008;Yang等人。，2002)和Notch通道（Belandia等人。，2005,2005,2008,2001,2006,2010,2006)，c‐Myc公司(Gurel等人。，2008;Ellwood‐Yen等人。，2003)，Bcl‐2(Catz and Johnson，2003年;McDonnell等人。，1992)和Bmi‐1(Berezovska等人。，2006;Glinsky等人。，2005;van Leenders等人。，2007)，改变了前列腺癌中的表达，可能参与癌细胞生存和自我更新。我们小组最近的工作已确定Bmi‐1是正常小鼠前列腺干细胞自我更新和小鼠前列腺癌发生的调节器（R.U.Lukacs，未发表的结果）。定义调节原始前列腺细胞的主要自我更新途径可以阐明前列腺癌治疗的关键靶点。

6.结论

在这篇综述中，我们评估了将原始细胞与前列腺癌联系起来的研究，强调了功能性研究。强有力的证据支持前列腺中存在组织干细胞，具有去势抵抗、组织再生和自我更新的特性。除了从正常前列腺基底层分离出干细胞的众多组外，去势前列腺中的管腔细胞群也可以作为干细胞。我们还提供了原始细胞可以作为前列腺癌起始靶点的证据。前列腺癌与年龄密切相关的事实强烈表明，长寿细胞是唯一能够获得足够突变从而引发癌症的细胞，这支持了具有致癌活性的未成熟细胞的实验证据。需要进一步研究前列腺的上皮层次，以确定中间祖细胞类型，以便分析其对肿瘤发生的敏感性。令人惊讶的是，几乎没有证据支持原发性前列腺肿瘤中存在干细胞样细胞，但在晚期疾病中可能存在具有致瘤活性的罕见细胞亚群。这些实验结果对治疗有重要意义，需要解决。

我们已经确定干细胞与前列腺癌之间的联系涉及三个功能特性。去势抵抗、组织再生和自我更新可能由原始前列腺细胞和去势抵抗前列腺癌细胞共同承担，它们可以在缺乏雄激素的情况下介导肿瘤形成。研究干细胞及其特性将有助于更好地了解雄激素缺乏条件下细胞的存活和增殖，并有助于开发治疗晚期疾病的新靶点。

致谢

我们感谢芭芭拉·安德森（Barbara Anderson）的手稿准备工作，感谢Witte实验室成员的有益讨论。A.S.G.得到了机构Ruth L.Kirschstein国家研究服务奖的支持。O.N.W.是霍华德·休斯医学研究所的研究员，并得到前列腺癌基金会挑战奖的支持。

笔记

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