新选无类固醇维持免疫抑制肾移植受者的移植物和患者存活率

摘要

介绍

自临床肾移植的早期阶段以来，类固醇治疗一直是移植免疫疗法的核心组成部分，并被认为在预防和治疗急性排斥反应方面发挥了一定作用[1-4]. 然而，慢性类固醇治疗与许多不良反应相关，包括高血压和血脂异常加重、感染易感性增加、糖尿病、骨质疏松症、体重增加等[5-7]. 这些不良反应可能导致肾移植受者心血管疾病的发展和恶化[8]. 因此，开发无类固醇免疫抑制剂的努力已经持续了近三十年。20世纪80年代中期，对加拿大523名肾移植受者进行了多中心研究，其他研究表明，在低风险肾移植患者缺乏类固醇的情况下，急性排斥反应和移植物丢失的风险增加，此后，这种热情在20世纪80年中期减弱[9-12].

20世纪90年代末，引入了更有效的抗排斥药物，尤其是霉酚酸酯和胸腺球蛋白，重新启动了免疫抑制剂新组合的测试，并提前停用或避免使用类固醇。近期早期停用类固醇的经验与含类固醇方案的疗效相当[13-18]. FREEDOM试验显示，在类固醇-withdrawal和含类固醇方案之间，急性排斥率、受体和12个月时移植物存活率的复合终点没有差异，但发现类固醇-withdrawall组早期急性排斥发生率显著增加[17]. 另一方面，如其他一些研究所示，在FREEDOM试验中，类固醇-脱水组与代谢并发症的发生率略有降低相关[15,17]. 对于在肾移植中使用无甾体方案是否能提高患者和移植物存活率，目前尚无确凿数据，这主要是因为之前的研究缺乏必要的大样本量和较长的随访时间，无法得出死亡和移植物衰竭终点的明确结果。人们仍然担心，多年来，无类固醇方案是否会导致肾移植功能缓慢恶化和移植肾丢失，从而在短期随访期间的各种临床试验中观察到的任何潜在益处都会适得其反。

本研究是对美国移植登记数据的回顾性队列评估，以解决以下问题：（1）无甾体方案是否分别与短期和中期患者及移植物存活率不同相关，（2）选择哪些类型的患者进行无甾体方案治疗，他们是否与接受含甾体的方案治疗的患者有系统性差异，（3）无甾体制的使用趋势是什么，（4）接受和不接受维持性类固醇治疗的受体在诱导和维持方案上是否存在差异。

材料和方法

结果

该研究队列包括在2000年1月1日至2006年12月31日期间接受活体或已故供体肾脏移植的95755名受者，他们符合方法部分所述的纳入标准。其中，17.2%（n=16491）的患者接受了无类固醇维持免疫抑制治疗（第1组），其余82.8%（n=79264）的患者则接受了包括类固醇制剂在内的维持治疗（第2组）。表1显示了两个研究组的基线受体和供体特征。两个研究组之间在与受体和捐赠者相关的一些特征方面存在显著差异。接受无类固醇方案出院的受试者在移植时的平均年龄（49.9±13.5 vs.48.5±13.4，p<0.0001）和体重（BMI:27.3±5.6 vs.26.9±5.4，p<000001）较高，包括较少的非洲裔美国人（21.1%vs.24.4%，p<0000），但作为ESRD病因的糖尿病患病率较高（24.9%vs.22.8%，p<0001）无类固醇方案出院的受试者透析时间缩短（3.1±4.0年vs.3.8±4.6年，p<0.0001），移植时功能状态改善（NYHA I和II：89.7%vs.84.6%，p<000001），更有可能成为首次移植受试者（90.7%vs.85.4%，p<00.0001）更有可能从活体供者那里接受肾移植（47.3%对40.3%，p<0.0001）。

美国移植中心出院时使用无类固醇方案的最新趋势如图12000年，3.7%的受试者在出院时接受了无甾体维持治疗，到2006年，32.6%的患者在出院时使用了无甾体维持治疗。

在单独的窗口中打开

图1

2000-2006年美国移植中心肾移植受者出院时无类固醇免疫抑制的趋势。

第1组和第4组的校正死亡相关移植物存活率分别为96.4%和84.6%，第2组分别为95.4%和82.4%。第1组1年和4年的调整后患者生存率分别为98.3%和92.5%，第2组分别为97.7%和90.7%。接受无甾体激素维持方案（第1组）的患者在1年和4年时移植失败的风险分别比接受类固醇治疗的患者低22%和17%（p<0.0001）。同样，与接受含甾体激素维持方案出院的患者相比，接受无甾体维持方案的患者（第1组）在1年和4年时的死亡风险分别降低27%和24%（p<0.0001）(表2).

在子分析中，使用单独的多变量Cox回归模型评估活体和已故供肾移植受者，与已故供肾移植受者相比，无甾体方案组在活体供肾移植受体中观察到的移植物丢失和死亡风险降低更为显著。在移植后4年，存活的供肾受者死亡相关的移植失败风险降低32%，死亡的供肾受体1年时降低18%，存活的供肾受者降低24%，死亡供肾移植受者降低14%（4年时的差异p=0.04）。同样，活体供肾受者一年的死亡风险降低37%，死亡供肾受器一年的死亡率降低24%，活体肾受器四年的死亡率下降35%，死亡供肝受器四年间的死亡率下降21%（四年的差异p=0.002）(表3).

个体移植中心的类固醇使用模式与患者和移植物存活率显著相关。使用95%至100%类固醇使用率的移植中心作为参考组，在选择性使用无类固醇方案的中心中，死亡审查移植失败的减少似乎更大。在使用无甾体激素方案的中心，在指数年中，所有肾移植受者中有36%至80%使用无甾醇方案，移植失败的风险在一年内降低24%至29%，在四年内降低15%至21%（两者均p<0.01），然而，在指数年中80%以上的肾移植受者使用无甾体方案的中心，移植失败的风险仅在一年内降低（比参考组低12%，p=0.01），而在四年内没有降低（比对照组低5%，p=0.17）。同样，在指数年中35%或更少的移植受者使用了无甾体方案的中心，接受无甾体制与接受含甾体治疗的受者之间移植失败风险的差异要小得多(图2a). 相反，在中心水平增加使用无甾体维持方案与患者存活率较高相关。在接受肾移植的患者中，超过35%的患者接受了无甾体激素治疗，一年内死亡的危险比为0.73到0.80（p=0.02和p<0.001），0.76到0.84（p=0.02和p<0.01），其死亡风险显著降低与接受含类固醇方案出院的患者相比，4岁时(图2b).

在单独的窗口中打开

在单独的窗口中打开

图2

根据各移植中心出院时使用类固醇的百分比，在一年和四年内，死亡审查移植失败的危险比a）和患者死亡的危险比b）。

使用不含类固醇的维持性免疫抑制方案与单克隆或多克隆抗体诱导治疗的可能性较高有关（第1组为80.6%，第2组为66.3%，p<0.0001）(图3a和3b). 在无类固醇患者中最常用的诱导剂是兔抗胸腺细胞球蛋白（41.8%），其次是阿来单抗（17.0%）、巴利昔单抗和达昔单抗（13.9%）以及其他（8.0%）。与无抗体诱导治疗相比，抗体诱导治疗与移植失败或死亡的1年或4年风险无显著差异。单独分析时，阿仑单抗的使用与1年和4年时死亡审查移植失败风险增加22%和29%有关（分别为p=0.004和p<0.0001），但与死亡无关(图4a和4b).

在单独的窗口中打开

图3

未使用类固醇a）和类固醇b）的肾移植受者的诱导使用。

在单独的窗口中打开

在单独的窗口中打开

图4

根据各种诱导剂，肾移植受者出院时未接受类固醇治疗的一年和四年内，死亡审查移植失败的危险比a）和患者死亡的危险比b）。

除了不含类固醇外，最常用的维持方案是他克莫司和霉酚酸酯的组合。以他克莫司和霉酚酸酯莫非替利联合用药作为对照组，他克莫斯和西罗莫司/埃维莫司、环孢素和霉酚酯莫非替尔、环孢素和西罗莫司/埃维莫司以及所有其他联合用药与肾移植术后1年和4年移植物衰竭和死亡风险增加相关(图5a和5b).

在单独的窗口中打开

在单独的窗口中打开

图5

根据出院时维持免疫抑制方案，肾移植受者出院时未接受类固醇治疗，一年和四年时死亡审查移植物衰竭a）和患者死亡b）的风险比。除另有说明外，所有方案在p值<0.0001时与参考组Tac/MMF显著不同。

讨论

如文献所述，固体器官移植中无类固醇维持免疫抑制的可能益处包括降低高血压、血脂异常和高血糖的发生率，减少移植后体重过度增加的倾向，并将美容、眼部和肌肉骨骼并发症降至最低。在肾移植受者的几项临床试验中，这些潜在益处在不同程度上得到了证实[13-17]. 然而，无类固醇免疫抑制方案可能对某些受体人群构成不充分的免疫抑制，一些临床试验已经证明，使用无类固酮维持方案后，早期急性排斥反应和移植功能长期恶化的发生率增加[17-20].

目前基于登记的回顾性研究证实，2000年至2006年间，美国各地的临床移植中心越来越多地使用无类固醇维持性免疫抑制药物。这一趋势与各移植中心在无类固醇维持治疗方案下从0到100%的肾移植受者中排出的类固醇的使用模式不同有关。目前的研究没有探讨控制不同中心类固醇使用差异的因素，但它可能反映了受试者特征和提供者特定的临床实践模式的结合。本研究中使用无甾体方案的广泛差异对患者预后和未来临床试验的设计具有重要意义，因为本研究清楚地表明，各个中心的类固醇使用模式本身是患者和移植物存活的独立预测因素。中心实践（“中心效应”）对结果的这种影响也表明，每个中心可能存在一个总阈值，以界定无类固醇方案的使用范围，从而提高患者和移植物的存活率。例如，接受无甾体方案治疗的受者中有35%以下或80%以上出院的中心，其无甾体方案与移植物存活率之间没有明显的相关性。在使用无甾体激素方案似乎处于中间范围的中心，中心政策或患者选择，或两者兼而有之是否是主要驱动因素，尚有待推测。

最近使用无甾体方案的增加可能受到了更有效的免疫抑制剂的可用性的影响，这些免疫抑制剂的副作用更少，例如霉酚酸衍生物、抗IL2R阻塞单克隆抗体和抗胸腺细胞球蛋白。这些相对较新的药物改变了诱导和维持免疫抑制策略的趋势，其方式似乎与是否应采用无类固醇方案有关。例如，在当前研究中使用无甾体方案与胸腺球蛋白诱导的使用显著增加相关（无甾物方案与含甾体的方案分别为41.8%和24.1%，p<0.0001）。因此，除了受体的特点外，预期的长期免疫抑制控制着诱导方案的初始选择。在这方面，研究与诱导方案相关的影响和成本可能需要考虑长期方案和与诱导方案有关的结果，以便能够全面了解正在评估的方案。

在比较肾移植中不含类固醇和含类固醇的维持方案的随机临床试验中，除少数研究外，文献中的大多数研究表明，这两种方案在移植物和患者生存率方面是等效的。一些研究表明，保留类固醇对移植后代谢和肌肉骨骼并发症有一些有益的影响[14,15,17]. 这些研究报告了首次活检证实的接受无类固醇免疫抑制治疗的患者急性排斥反应发生率为10-30%，并且在各种临床试验中往往更早发生[16,17,21-23]成功治疗第一次排斥反应后，第二次或随后的排斥率高达32%[24]. 当进行方案活检时，两年随访结束时，在联合使用他克莫司和MMF或他克莫斯和西罗莫司的无类固醇方案的肾移植受者中，亚临床急性排斥反应和慢性移植肾肾病的累积发生率分别为16-27%和10-24%[25]. 在一些临床试验中观察到的与无类固醇维持方案相关的急性排斥反应的适度增加是否会对受体和同种异体移植物产生长期的有害影响，这仍然是一个悬而未决的问题。

本研究是首次对登记数据进行分析，表明在考虑供体、受体和移植中心所有主要混杂因素后，选择无甾体激素的新生维持免疫抑制似乎不会导致患者和移植物存活率显著降低。事实上，与那些接受含类固醇治疗的患者相比，接受无类固醇方案治疗的患者的4年死亡率分别降低了21%和35%。无类固醇方案组的短期和中期移植物存活率也较高，尽管略高，但1年和4年移植物生存率分别为96.4%和84.6%，而在接受含类固醇治疗的出院组中为95.4%和82.4%。然而，由于当前研究的回顾性固有的选择偏见的存在，无法解释患者和移植物存活率的提高与使用无甾体方案之间的关系，而且很可能不是由于无甾体液免疫抑制的影响，原因如下：（1）重要的协变量（年龄、种族、移植次数、合并发病率、功能状态等）存在显著差异在接受无类固醇方案治疗的患者和接受含类固醇治疗的患者之间，对这些不同的基线协变量进行多元统计调整可能无法完全消除残余混杂因素；（2） 两个对照组受者之间未测量到的重要临床特征可能导致移植物和患者存活率的差异（血压、心血管疾病的存在和严重程度、糖尿病患者的血糖控制水平等）；（3） 很可能是选择了那些从体质上来说移植后不良结果风险较低的受体接受无甾体方案，从而使研究结果证实了医生敏锐的临床判断，而不是无甾体制的明显益处；（4）也有可能含有类固醇的组包括最初表现不佳的肾移植受者，因此保留了类固醇（如DGF患者等）。无论如何，选择患者进行无甾体方案在某种程度上确保了更好的患者和移植物结果。

总的来说，以前在肾移植中无类固醇方案的临床试验包括样本量和随访时间，这些都不允许对患者生存终点进行有意义的评估，如果选择同种异体移植物存活率或心血管事件发生率作为临床试验的终点，这使得研究成本高昂且不可行。因此，本文所报告的注册研究提供了独特的方法学优势，以测试治疗方案与“领域”中大量不同受试者队列的结果之间的关联。也就是说，在非人工实验环境下进行治疗，这是临床试验的必要要求。相反，在初次移植手术前后发生的临床事件（未被登记数据记录）可能决定了是否使用类固醇，因此进一步的患者选择偏差无法用任何分析方法解决。此外，目前的研究也受到一些重要和有影响力的细节缺乏粒度的限制，这些细节可能会对所研究的结果产生影响。例如，结果分析基于出院时类固醇的准实验“治疗”方式。这种方法虽然在方法学上有效，但忽略了出院后维持方案可能发生的变化。临床试验表明，25-30%的无甾体方案出院的患者在随访期间可能最终选择含甾体的方案，这主要是因为发生排异反应。然而，这应该会削弱所观察到的关联的强度。同样，一些接受含甾体激素治疗的患者可能会在随访的很长一段时间内接受无甾体药物治疗，因为一些移植中心在移植后很晚才进行类固醇撤药。此外，临床适应症可能导致出院后停用类固醇，这在当前研究中是不可能实现的。尽管当前研究固有的受试者存在潜在的误分类偏见，但对结果的影响可能很小，因为误分类是非微分的，往往会使结果缩小为零[26].

总之，目前的数据不应被解释为意味着无类固醇方案优于替代方案，因为移植物和患者存活率的绝对差异很小，尽管具有较大的相对风险，但具有统计学意义。研究结果的主旨是，如果在选定的肾移植受者中明智地应用，从初次移植手术后出院时开始的无甾体方案与较差的同种异体移植和受者结局无关。由于可行性原因，不太可能在近期进行临床试验来测试无甾体方案对长期疗效的影响，但已证明无甾体征方案无害，事实上对某些受体亚组有益，现在有必要设计前瞻性临床研究，以确定那些不太可能从无甾体激素方案中受益的肾移植受者。

工具书类