临床投资杂志。2004年1月1日；113(1): 14–18.
血管内皮生长因子：神经退行性变的关键因素
佛兰德斯大学间生物技术研究所转基因技术和基因治疗中心，比利时鲁汶鲁汶大学
摘要
VEGF是一种原型血管生成因子，但最近的证据表明，这种生长因子也对神经细胞有直接影响。VEGF表达的异常调节现已涉及到一些神经退行性疾病，包括运动神经元退行性变。这激发了人们对评估VEGF作为神经退行性疾病的神经保护剂的治疗潜力的兴趣。
血管内皮生长因子（VEGF）对血管生成的影响是众所周知的，事实上，VEGF与每种类型的血管生成性疾病都有关联，包括与癌症、缺血和炎症相关的疾病(1). 然而，最近的研究表明，VEGF也参与了神经退行性变。我们如何解释这一意外发现？事实证明，VEGF在神经系统中的作用不仅限于调节血管生长：VEGF还对不同类型的神经细胞（包括神经干细胞）产生直接影响。血管生成和神经发生之间的这种联系为更好地解释许多神经退行性疾病的分子发病机制提供了新的机会，并有望为改进治疗开辟未来的途径。
血管内皮生长因子在神经退行性变中的血管作用
VEGF和其他血管因子是如何影响神经退行性变的？最近的遗传学研究表明，VEGF水平的降低在一定程度上通过损害神经组织灌注而导致神经退化。事实上，VEGF水平降低的小鼠是由于VEGF启动子中低氧反应元件的轻微靶向缺失所致血管内皮生长因子基因(血管内皮生长因子∂/∂小鼠）发生成年期运动神经元变性(2)令人想起肌萎缩侧索硬化症（ALS）。这种疾病也被称为卢·盖里氏病，是在著名棒球运动员死于这种无法治愈的疾病之后出现的(三). 一项后续的人类遗传学研究表明，在血管内皮生长因子启动子和先导序列与较低的VEGF血浆水平相关（由于几个VEGF亚型的转录和翻译受损，包括新的L（左）-VEGF亚型）和ALS风险增加，至少在三个欧洲人群中(4). 与任何其他遗传关联研究一样，独立的高倍复制研究，更重要的是，其他功能证据将支持VEGF参与运动神经元变性，尽管VEGF在这种复杂疾病中的修饰作用的基因证明可能比目前预期的更具挑战性。已知VEGF水平降低50%会显著损害血管生成(5). 出乎意料的是，血管内皮生长因子∂/∂根据脊髓毛细血管密度的测量，脊髓中VEGF水平仅被抑制25%的小鼠在血管生成方面没有重大缺陷(2). 然而，神经灌注受损，导致脊髓运动神经元慢性缺血（图) (2). 有趣的是，ALS患者的局部脑血流量也有所下降(6,7). 这些发现，再加上大运动神经元特别容易受到缺血期间产生的自由基的影响，以及活性氧的释放随着年龄的增长而增加，表明慢性和/或重复性神经灌注不足可能为神经损伤的发展奠定基础，最终，成年发病时的神经变性。低VEGF水平降低神经灌注的机制尚待确定，但可能涉及血管调节受损。一种可能性是VEGF通过控制内皮细胞释放血管舒张剂一氧化氮来影响血管张力。另外，血管周围自主神经的正常功能可能需要血管内皮生长因子（VEGF），而自主神经对血管张力和组织灌注有重要的调节作用。正在进行的研究血管内皮生长因子∂/∂小鼠表明低VEGF水平确实会导致成年期血管周围自主神经的退化(8).
低VEGF水平会导致肌萎缩侧索硬化。低VEGF水平会损害脊髓灌注，导致运动神经元慢性缺血，但也会剥夺这些细胞重要的VEGF依赖生存和神经保护信号。这两种机制都会导致成年期运动神经元的进行性退化，并伴有肌肉无力、瘫痪和死亡，这是肌萎缩侧索硬化症的典型表现。
其他神经退行性疾病也有灌注不足的记录，包括阿尔茨海默病和亨廷顿病。灌注不足的证据通常先于临床症状的出现，这表明它们是这些疾病发病的原因之一(9,10). 神经退行性疾病中记录了各种类型的血管缺陷（表)包括血管壁内的纤维化和无定形物质沉积，基底膜和间质基质增厚。这些异常会导致血管狭窄、血管调节丧失、灌注不足以及氧向神经组织的扩散受损。值得注意的是，随着年龄的增长，微血管的逐渐丧失和神经系统的血液供应减少可能解释了许多神经退行性疾病发病较晚的原因(11). VEGF或其他分子在多大程度上参与了这些疾病中神经灌注的失调仍有待阐明。
除了上述VEGF在神经退行性变起始阶段的病因学作用外，VEGF还可能具有其他作用，这些作用可在神经退变过程中继发。这些副作用可能与以下事实有关：VEGF的表达受到缺血和炎症刺激的上调，而这些刺激通常伴随着神经退行性变。因此，患有急性局灶性神经缺血、糖尿病、阿尔茨海默病和血管性痴呆的人的神经VEGF水平升高可能是这些疾病中缺血和炎症的继发因素(12–14)尽管到目前为止还不能正式排除主要角色。如此高的VEGF水平可能引发恶性循环。事实上，过量的VEGF可能会导致血管瘤形成、微血管渗漏和脆弱。这些异常可能导致水肿形成和出血，并进一步损害灌注和组织氧合。由此产生的缺氧可能反过来又进一步上调VEGF水平。
血管内皮生长因子在神经退行性变中的神经营养作用
越来越多的证据表明，VEGF的神经保护不足可能是运动神经元变性的一种新的发病机制。首先，VEGF在脊髓神经元和神经胶质细胞中表达，并在缺氧时迅速升高，而VEGFR-2和neuropilin-1在运动神经元中表达(2)表明体内存在协调VEGF神经保护作用所需的所有分子参与者。第二，英寸血管内皮生长因子∂/∂患有ALS、VEGF不足的小鼠可能会剥夺运动神经元的关键生存和神经保护信号，特别是在缺氧或兴奋性毒性应激条件下，从而导致运动神经元退化（图) (2). 这可以解释为什么血管内皮生长因子∂/∂小鼠对短暂的脊髓缺血异常敏感，在轻微的缺血损伤后仍保持瘫痪，而野生型小鼠仅表现出短暂的临床缺陷(4). 第三，VEGFR-2的神经元过度表达延迟了SOD-1运动神经元变性的发生G93A公司小鼠-建立的ALS小鼠模型(8). 第四，在脊髓和延髓肌萎缩（也称为SBMA，或肯尼迪病，一种由雄激素受体基因CAG重复扩增引起的低运动神经元疾病）小鼠模型中，观察到脊髓VEGF蛋白水平降低，即使在症状前小鼠中也是如此(15). 最后，最近几项体外研究证明，VEGF在缺氧、氧化应激和血清缺乏条件下保护培养的运动神经元免受死亡(2)，谷氨酸诱导的兴奋毒性(16,17)或突变SOD-1诱导毒性(18)表明VEGF对运动神经元具有直接的神经保护作用。
VEGF的神经保护活性也可能在其他神经退行性疾病中发挥比最初预期更重要的（病因学）作用，尽管迄今为止的证据主要基于体外研究。各种神经细胞表达一个或多个VEGF受体（例如VEGFR-1、-2和神经纤维蛋白-1），因此可以直接对相邻神经细胞释放的VEGF作出反应(2,14,19). 例如，在视网膜神经节或颈上神经节和背根神经节的移植培养中，VEGF刺激轴突的生长(14). 此外，在缺氧、兴奋性毒性或氧化应激条件下，VEGF可增加海马、皮层、小脑颗粒、多巴胺能、自主神经和感觉神经元的存活率(2,14,16–18,20–23). VEGF也刺激生长(14)雪旺细胞在缺氧条件下的存活(24)增加星形胶质细胞的增殖和迁移(23,25)和小胶质细胞(26). 未来的体内遗传和功能研究必须阐明VEGF的神经保护作用在其他神经退行性疾病的发病机制中的重要性。
血管内皮生长因子的神经原性作用
成人神经干细胞受损的神经组织再生反应被认为是神经退行性疾病发病机制中的一个促成因素。越来越多的证据表明，血管和血管生成因子（如VEGF）在通过串扰途径控制神经发生中发挥着重要作用。例如，内皮细胞和神经干细胞在神经生发区的位置和发育阶段相似(27). 在成年小鼠中，神经干细胞与内皮细胞相邻，并在侧脑室室管膜下区分裂毛细血管（“血管壁龛”）周围成簇增殖(28). 此外，当神经祖细胞与内皮细胞共同培养时，神经元的成熟、突起生长和迁移都会得到加强(29). 增加神经活动和刺激神经发生的条件也会触发血管生成(30,31)而颅脑照射会导致海马神经发生和血管生成减少(32). VEGF由神经发生部位的室管膜细胞产生，在体外培养的大脑皮层中刺激神经元前体细胞的增殖，在脑室内灌注后，增加海马齿状回脑室下和颗粒下区的神经前体细胞生长(33–36)，可能通过VEGFR-2介导的效应(36). VEGF还可以通过刺激内皮细胞释放神经原信号，如脑源性神经营养因子，促进神经发生(37). 值得注意的是，脑室内注射VEGF可以部分通过刺激神经发生和血管生成来减少梗死面积(38). 尽管有这些提示性证据，但目前还没有正式证据表明低VEGF水平导致的神经发生受损会导致神经退行性变。另一个悬而未决但富有挑战性的问题是，VEGF的传递是否会通过刺激神经发生而对神经退行性变的结果产生有益的影响。
血管内皮生长因子治疗神经退行性变？
血管内皮生长因子（VEGF）在（至少某些类型的）神经退行性变中的病因学作用的新证据为考虑血管内皮生长素对神经退行性病的治疗潜力提供了理论基础，而神经退行症大多是不可治愈的。尽管证据尚不明确，但VEGF可能确实具有这种治疗潜力。例如，用VEGF保护的野生型小鼠治疗由短期脊髓缺血引起的瘫痪(4). VEGF还增强了横断的皮质脊髓束轴突的血管化并减少了逆行变性，值得注意的是，VEGF刺激了一些轴突在损伤区域再生(39). 肌肉内血管内皮生长因子在兔缺血性神经病模型中，基因转移可防止轴突丢失和髓鞘变性，并保持神经传导速度和正常感觉神经动作电位(24)以及严重后肢缺血患者(40). VEGF的这种有利作用归因于血管效应（即神经血流的恢复），以及对施旺细胞的直接作用(24).血管内皮生长因子基因转移还通过防止血管神经退化来保护神经流，从而恢复链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的外周神经功能(41). 此外，VEGF通过刺激雪旺细胞和血管的生长促进神经再生(42). 在帕金森病大鼠模型中，持续局部产生VEGF可改善苯丙胺诱导的旋转行为(43). VEGF对缺血性脑损伤的恢复也有良好的作用。通过静脉或脑血管内输注，或通过在皮层局部应用VEGF，增强半暗带的血管生成并改善神经恢复(44)，减少水肿形成和梗死体积(45,46)和增强的神经发生(38)而缺血性卒中后VEGF的下调使梗死体积增大(47). 然而，有必要谨慎，因为其他研究表明，VEGF陷阱可以减少水肿形成并保护缺血脑组织(48)而输注VEGF会导致血管渗漏，从而导致缺血性病变的出血性转化(44). VEGF也被证明在癫痫中具有有益的作用，因为向大鼠脑内输注VEGF可以保护CA1和CA3海马区免受癫痫引起的神经细胞损伤(49). 总的来说，尽管还需要额外的工作，但这些研究强调了VEGF在神经退行性疾病中的重要生物学作用，并为评估VEGF对其治疗的潜在疗效提供了充分的理论依据。
致谢
作者希望感谢Ann Vandenhoeck的作品，以及所有以前和现在的合作者在本研究中提供的帮助。
脚注
利益冲突：提交人声明不存在利益冲突。
使用的非标准缩写：神经干细胞；肌萎缩侧索硬化症（ALS）；内皮细胞（EC）。
工具书类
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