方框1创伤愈合是生理炎症的一个例子
蜂窝组件
血小板活化和聚集,除了加速凝血外,还向邻近区域提供一团分泌蛋白和α颗粒含量,所有这些都有助于启动和加速宿主的炎症反应。此类分泌蛋白的示例包括花生四烯酸代谢物、肝素、血清素、凝血酶、凝血因子(因子V)、粘附蛋白(纤维蛋白原和血管性血友病因子)、血浆蛋白(免疫球蛋白-γ和白蛋白)、细胞生长因子(血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生血管生成因子、,转化生长因子-α(TGF-α)、TGF-β和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF))、酶(乙酰肝素酶和因子XIII)和蛋白酶抑制剂(纤溶酶原激活物抑制剂-1、α2-巨球蛋白和α2-抗纤溶酶)。血小板诱导止血和释放TGF-β1和PDGF后,中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞的趋化性以及新细胞外基质(ECM)的合成和新生血管生成促进肉芽组织的形成。
中性粒细胞趋化性受循环补体因子5(C5a)、白三烯B4、激肽释放酶、细菌产物(如果存在)和血小板释放的许多因子(例如PDGF、TGF-β、血小板活化因子和血小板因子-4(PF-4))的刺激。尽管中性粒细胞在几乎没有生物合成机制的情况下最终分化,但它能够大量产生效应细胞募集、激活和反应所需的细胞因子/趋化因子15这些吞噬细胞通过充当早期反应促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α(TNF-α))的来源来启动伤口愈合68、白细胞介素(IL)-1α和IL-1β69这些细胞因子介导白细胞粘附于血管内皮,从而靶向并限制白细胞进入修复区域,并通过诱导成纤维细胞表达基质金属蛋白酶(MMPs)和角质形成细胞生长因子(KGF/FGF-7)来启动修复70.
作为对组织损伤的反应,单核吞噬细胞(即巨噬细胞祖细胞)从静脉系统迁移到组织损伤部位。它们由趋化因子引导至该部位,包括PF-4、TGF-β、PDGF、趋化因子(单核细胞趋化蛋白-1、-2和-3(MCP-1/CCL2、MCP-2/CCL8和MCP-3/CCL7)、巨噬细胞炎性蛋白-1α和-1β(MIP-1α/CCL3和MIP-1β/CCL4)以及细胞因子IL-1β和TNF-α。随着中性粒细胞数量的减少,单核细胞/巨噬细胞在损伤部位的分布达到峰值。然而,一旦出现,它们就会分化为成熟的巨噬细胞或不成熟的树突状细胞71激活后,巨噬细胞是调节组织修复的生长因子和细胞因子(TGF-β1、PDGF、bFGF、TGF-α、胰岛素样生长因子(IGF)-I和-II、TNF-α和IL-1)的主要来源。局部微环境中的细胞(例如内皮细胞、上皮细胞、间充质细胞或神经内分泌细胞)深受巨噬细胞产物的影响。巨噬细胞还通过诱导ECM成分、刺激蛋白水解酶(例如MMPs和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA))的产生、清除凋亡和坏死细胞以及通过局部产生血小板反应蛋白-1(参考文献72,73).
肥大细胞激活后,充满了储存和新合成的炎症介质。这种细胞类型在颗粒内合成并储存组胺、细胞因子和蛋白酶,并与高硫酸化蛋白聚糖复合,在刺激时产生脂质介质和细胞因子。一旦被补体激活或抗原与与高亲和力IgE受体(FcεRI)结合的免疫球蛋白E(IgE)结合激活,它们就会脱颗粒,释放包括肝素、肝素酶、组胺、基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶在内的介质,以及各种多肽生长因子,包括bFGF和血管内皮生长因子74这些功能既存在于炎症的早期起始阶段(例如血管反应和渗出),也存在于白细胞积聚和伤口愈合的晚期。
趋化细胞因子
趋化因子被划分为多肽类,通过半胱氨酸残基在其氨基末端附近的位置进行识别(例如,C-C、C-X-C、C和CX三C) ●●●●。趋化因子是细胞因子的最大家族(约41个人类成员),形成了一个复杂的网络,用于所有白细胞的趋化激活。趋化因子受体是七跨膜G蛋白偶联受体的成员,因细胞类型和细胞激活程度而异6在趋化因子-受体相互作用中有相当多的冗余,因为许多配体结合不同的受体,反之亦然。
组织损伤部位产生的趋化因子的组成不仅招募下游效应细胞(如上所述),而且还指示免疫反应性的自然演变。例如,MCP-1/CCL2是一种对单核细胞和淋巴细胞有效的趋化蛋白,在降低IL-12表达的同时,也诱导了淋巴细胞衍生IL-4的表达,以应对抗原挑战(参考文献。75). 这种变化的净效应有助于从T转换H(H)1型到T型H(H)2型炎症反应。
组织修复
作为对创伤的反应,成纤维细胞迁移到创面床,最初分泌III型胶原蛋白,随后被I型胶原蛋白取代。成纤维细胞合成和沉积这些胶原蛋白受到TGF-β1、-β2和-β3、PDGF、IL-1α、-1β和-4以及肥大细胞类胰蛋白酶等因素的刺激。一旦生成了足够的胶原蛋白,它的合成就停止了;因此,在伤口修复过程中,胶原蛋白的产生和降解受到精确的时空控制。
愈合过程的最后阶段是上皮细胞在银汞合金上的再上皮化和迁移,这一过程需要纤维蛋白凝块的溶解和真皮下胶原的降解。伤口前缘的上皮细胞表达uPA受体,这对uPA的局部激活和MMP家族的胶原酶溶解很重要。在缺乏纤溶酶纤溶酶(由uPA和组织PA激活后的纤溶酶原衍生)的情况下,再上皮化显著延迟76.
TGF-β的促炎特性,如白细胞募集、粘附和调节MMP分泌和激活,通过其逆转作用、抑制这些事件和促进ECM合成以调节组织修复的能力来平衡8当炎症细胞被激活时,其TGF-β受体补体发生变化,导致对TGF-8是解决炎症的关键事件。