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应用机械工程的计算方法。2020年12月1日；372: 113410.
2020年9月8日在线发布。 doi（操作界面）：2016年10月10日/j.cma.2020.113410
预防性维修识别码：项目管理委员会7831913
PMID：33518823

可视化无形：无症状传播对新型冠状病毒疫情动态的影响

马蒂亚斯·佩林克,一 凯文·林卡,一 弗朗西斯科·萨利·科斯塔巴尔,b 杰伊·巴塔查亚,c（c） 埃兰·本戴维,c（c） 约翰·艾奥尼迪斯,c、，d日和艾伦·库尔a、，⁎
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

了解新冠肺炎疫情的爆发动态对成功遏制和缓解策略具有重要意义。最近的研究表明，SARS-CoV-2抗体的人群流行率（代表无症状病例数）可能比报告的有症状病例数的预期高出一个数量级。了解无症状传播的准确流行率和传染性对于估计新冠肺炎的总体规模和大流行潜力至关重要。然而，在现阶段，无症状人群的影响、规模及其暴发动态基本上仍不清楚。在这里，我们使用报告的症状病例数据，结合抗体血清流行率研究、数学流行病学模型和贝叶斯框架来推断新冠肺炎的流行病学特征。我们的模型实时计算疫情的时变接触率，并预测有效繁殖数量以及有症状、无症状和康复人群的时间演变和可信区间。我们的研究量化了新冠肺炎疫情动态对三个参数的敏感性：有效繁殖数、有症状和无症状人群之间的比率以及两组人群的感染期。对于九个不同的地区，我们的模型估计到2020年6月15日，海因斯贝格（德国NRW）感染和恢复的人口比例为24.15%（95%CI:20.48%-28.14%），阿达县（美国ID）为2.40%（95%CI:2.09%-2.76%），纽约市（美国NY）为46.19%（95%CI:45.81%-46.60%），11.26%（95%CI:7.21%-16.03%）圣克拉拉县（加利福尼亚州，美国）为3.09%（95%置信区间：2.27%-4.03%），丹麦为3.09%，日内瓦州（瑞士）为12.35%（95%置信区间：10.03%-15.18%），荷兰为5.24%（95%CI：4.84%-5.70%），南里奥格兰德（巴西）为1.53%（95%CI:0.76%-2.62%），比利时为5.32%（95%Cl:4.77%-5.93%）。我们的方法将圣克拉拉县的首次疫情日期追溯至2020年1月20日（95%置信区间：2019年12月29日至2020年2月13日）。我们的研究结果可能会显著改变我们对新冠肺炎大流行的理解和管理：大量无症状人群将使隔离、控制和追踪个别病例变得困难。相反，通过提高人口意识、促进身体疏远和鼓励行为改变来管理社区传播可能变得更加相关。

关键词：新冠肺炎、流行病学、无症状传播、机器学习、不确定性量化、贝叶斯推断

集锦

  • •
    最近的研究表明，新冠肺炎在大多数情况下仍无症状。
  • •
    新冠肺炎的无症状传播是不可见的，目前尚不清楚。
  • •
    我们在贝叶斯框架内使用SEIIR模型可视化无症状传播。
  • •
    我们说明了九个地区有症状和无症状人群的相互作用。
  • •
    了解无症状传播可能会改变我们管理新冠肺炎的方式。

1.动机

自2019年12月疫情爆发以来，新冠肺炎疫情迅速席卷全球，目前已影响188个国家，全球报告病例超过2500万例[1]在大流行的早期阶段，医生、研究人员和政治决策者主要关注有症状的个人，这些人来进行检测，并解决那些需要最紧急医疗护理的人的问题[2]在更高级的阶段，兴趣转向轻度症状和无症状的个人，根据定义，这些人很难追踪并可能保持正常的社交和旅行模式[3]在这份手稿中，我们将“无症状”一词统称为未被发现的个体，这些个体要么有与新型冠状病毒无关的轻微症状，要么根本没有任何症状。最近的抗体血清流行率研究表明，无症状的新型冠状病毒肺炎病例数量超过有症状的病例数量一个数量级或更多[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26]估计这些无症状病例的流行率和传染性至关重要，因为这将改变我们对新冠肺炎整体层面和大流行潜力的理解[27]然而，在现阶段，无症状人群的影响、规模及其暴发动态基本上仍不清楚[28].

1月下旬，在一个三口之家系群中首次报告了无症状个体的证据，其中一人有轻微症状，两人仍无症状，淋巴细胞计数和胸部电脑断层扫描图像正常，但定量逆转录聚合酶链反应检测呈阳性[29]截至6月中旬，已有50多项研究报告了无症状人群，其中23项样本量至少为500[30]在所有研究中，被低估的中位数为20，这表明只有1/20的新冠肺炎病例被发现和报告。这些研究是基于聚合酶链反应或抗体血清阳性率测试在不同人群的不同亚群、不同地点、不同时间点进行的[4],[21],[31]不足为奇的是，报告的少计人数差异很大，卢森堡为3.5至5.0不等[18]和德国[21]伊朗为543和627[17]和日本[6]分别是。这些研究中的大多数目前仅在预打印服务器上可用，但越来越多的研究现在通过了同行评审，包括一项对武汉市1402人的研究，少计22.1人[26]，一项对伦敦400名医护人员的研究，少算35.0[32]洛杉矶131名流感样症状患者的社区传播研究[33]洛杉矶县的血清流行率研究少计43.5[34]所有研究的报告趋势都是惊人的一致：比我们从报告的症状病例数中预期的抗体流行率高出许多的个体。了解无症状人群的确切范围至关重要，有两个原因：第一，要真正估计疫情的严重程度，例如住院率或死亡率[27]第二，可靠预测监测和控制策略的成功，例如接触追踪或接种疫苗[35].

虽然迫切需要更好地了解无症状传播的流行情况，但越来越清楚的是，我们可能需要很长时间才能满怀信心地对这一无症状人群进行可靠的测量[36]与此同时，数学建模可以为不同无症状情况下新冠肺炎的暂定疫情动态和疫情控制提供有价值的见解[3]许多经典流行病学模型的预测都是基于分区模型，在分区模型中，个体在经历疾病时会经历不同的阶段[37]SEIR模型是模拟新型冠状病毒疫情动态的流行模型[2]由四个隔间组成，分别用于易感人群、暴露人群、感染人群和恢复人群[38]这里，为了明确说明无症状人群，我们引入了一个SEIIR模型，该模型进一步将感染人群分为有症状和无症状人群[39]类似的模型最近被用于研究无症状携带者在疾病传播中的一般作用[40]并说明无症状个体如何促进了新冠肺炎在中国的快速传播[3]，韩国[41]和意大利[42]虽然将更多的亚人群引入到模型中是诱人的，而且很容易实现，例如症状前、住院或死亡组[43]在这里，我们将重点放在最简单的模型上，该模型允许我们探索无症状人群在整个新冠肺炎大流行中的作用。为了系统地探讨不同的场景，我们将确定性SEIIR模型与动态有效复制数、机器学习、，以及不确定性量化，以实时了解繁殖数量，量化并传播症状与无症状比率以及初始接触和感染人群中的不确定性。我们表明，这不仅使我们能够可视化动态接触率、有效繁殖数、有症状、无症状和恢复人群的动态和不确定性，还可以估计疫情的初始日期。

2.方法

2.1. 流行病学建模

SEIIR流行病学模型。我们使用SEIIR模型对新冠肺炎的流行病学进行建模，该模型分为五个部分，即易感人群、暴露人群、有症状感染人群、无症状感染人群和恢复人群。图1说明了我们的SEIIR模型，该模型由一组五个常微分方程控制，

S公司˙=−S公司[β秒我秒+β一我一]E类˙=+S公司[β秒我秒+β一我一]−αE类我˙秒=+ν秒αE类−γ秒我秒我˙一=+ν一αE类−γ一我一R（右）˙=+γ秒我秒+γ一我一,
(1)

所有五个种群的分数加起来等于一，S公司+E类+我秒+我一+R（右）=1.

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为gr1_lrg.jpg

SEIIR流行病学模型。SEIIR模型包含易感人群、暴露人群、有症状感染者、无症状感染者和康复人群的五个分区。隔室之间的转换速率，β,α、和γ是接触周期的倒数B=1∕β，潜伏期A类=1∕α和感染期C类=1∕γ有症状组和无症状组具有相同的潜伏期A类，但它们可以有单独的接触期B秒=1∕β秒和B一=1∕β一和个人感染期C类秒=1∕γ秒和C类一=1∕γ一感染人群中有症状和无症状亚群的分数为ν秒和ν一我们假设感染要么通过有症状的途径，要么通过无症状的途径进行，但对于一个人来说，并非两者都通过。

我们假设症状组我秒和无症状组我一可以产生新的感染。我们用分数介绍这两组ν秒和ν一从接触组转移的受试者E类.我们假设这两个传染群体我秒和我一具有相同的潜伏期A类=1∕α，但可以有单独的接触期B秒=1∕β秒和B一=1∕β一模拟它们不同的社区传播和个体感染期C类秒=1∕γ秒和C类一=1∕γ一模拟他们不同的隔离可能性。从感染率部分，我们可以得出总接触率和感染率β和γ他们各自的有症状和无症状对应物，β秒,β一,γ秒、和γ一,

β=ν秒β秒+ν一β一和γ=ν秒γ秒+ν一γ一.
(2)

类似地，我们可以表达总体接触和感染期B和C类就有症状和无症状的对应物而言，B秒,B一,C类秒、和C类一,

B=B一B秒ν秒B一+ν一B秒和C类=C类一C类秒ν秒C类一+ν一C类秒.
(3)

自然，有症状组和无症状组的不同动力学也会影响基本繁殖数R（右）0在其他未感染的易感人群中，由单个个体引起的新感染数量，

R（右）0=C类B=C类一C类秒B一B秒ν秒B一+ν一B秒ν秒C类一+ν一C类秒=ν秒β秒+ν一β一ν秒γ秒+ν一γ一=βγ.
(4)

对于大型无症状组ν一→1，基本繁殖数接近无症状人群的感染期和接触期之比，R（右）0→C类一∕B一，可能显著大于症状组的基本繁殖数量，R（右）0=C类秒∕B秒我们通常在文献中看到报道。为了描述可能影响接触的社会行为变化和其他干预措施的影响，我们假设接触率β(吨)可以随时间变化[44]，但症状组和无症状组的情况相同，

β=β秒=β一=β(吨)使得R（右）(吨)=C类B(吨)=C类一C类秒[ν秒C类一+ν一C类秒]B(吨)=β(吨)ν秒γ秒+ν一γ一=β(吨)γ.
(5)

这引入了一个时变有效复制数R（右）(吨)这是当前疫情动态的一个重要实时特征。

SEIR流行病学模型。对于症状组和无症状组的动力学相似的特殊情况，即β秒=β一=β和γ秒=γ一=γ，我们可以翻译SEIIR模型(1)到经典的SEIR模型中(6)有四个隔间，易感人群、暴露人群、感染人群和恢复人群[45],[46],[47],[48].

对于这种特殊情况，我们可以从方程中反算有症状组和无症状组(6).3作为我秒=ν秒我和我一=ν一我.图2说明了由一组四个常微分方程控制的SEIR模型[49],

S公司˙=−βS公司我E类˙=+βS公司我−αE类我˙=+αE类−γ我R（右）˙=+γ我.
(6)

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为gr2_lrg.jpg

SEIR流行病学模型。SEIR模型包含易感人群、暴露人群、感染人群和康复人群的四个分区。隔室之间的转换速率，β,α、和γ是接触周期的倒数B=1∕β，潜伏期A类=1∕α和感染期C类=1∕γ如果症状组和无症状组的转换率相似，则SEIIR模型简化为SEIR模型我秒=ν秒我和我一=ν一我.

离散SEIIR流行病学模型。我们将重点放在带有五个常微分方程的SEIIR模型上(1)，我们使用有限差分近似对其进行时间离散(∘˙)=[(∘)n个+1−(∘)n个]∕Δ吨所有五个种群的进化(∘)=S公司,E类,我秒,我一,R（右）.在这里Δ吨=吨n个+1−吨n个表示离散时间增量，通常Δ吨=1天，以及(∘)n个+1和(∘)n个表示新的和以前的时间步长的总体。我们应用显式时间积分格式获得以下离散方程组，

S公司n个+1=[1−[β秒我s、 n个+β一我a、 n个]Δ吨]S公司n个E类n个+1=+[β秒我s、 n个+β一我a、 n个]Δ吨S公司n个+[1−αΔ吨]E类n个我秒,n个+1=+ν秒αΔ吨E类n个+[1−γ秒Δ吨]我s、 n个我一,n个+1=+ν一αΔ吨E类n个+[1−γ一Δ吨]我a、 n个R（右）n个+1=+[γ秒我s、 n个+γ一我a、 n个]Δ吨+R（右）n个.
(7)

在每个地点，我们在当天开始模拟吨0在初始条件下，当地封锁开始之日，S公司0,E类0,我第0集,我a0,R（右）0。我们进一步假设S公司0=1−E类0−我第0集−我a0,E类0=[A类∕C类秒][我第0集+我a0] [50]、和ν秒我a0=[1−ν秒]我第0集根据初始症状感染人群表达所有五种初始条件我第0集，因此S公司0=1−[1+A类∕C类秒]∕ν秒我第0集,E类0=[A类∕C类秒]∕ν秒我第0集,我a0=[1−ν秒]∕ν秒我第0集、和R（右）0=0来自时间离散SEIIR系统的解决方案(7)，对于每个时间点，我们计算检测到的人口，

D类n个+1=我s、 n+1个+R（右）s、 n+1个=D类n个+ν秒αE类n个Δ吨,
(8)

作为症状感染和恢复人群的离散和我s、 n+1个和R（右）s、 n+1个具有R（右）˙秒=γ秒我秒，或等效为先前检测到的总体的显式更新D类n个新的有症状的感染人群，ν秒αE类n个从暴露人群过渡到有症状的感染人群。我们比较了每日模拟检测的人群D类(吨)与每日报告的检测人口相比D类ˆ(吨)，我们通过将每日检测到的病例数按总人口比例缩放得到N个对于每个位置[51],[52],[53],[54],[55],[56].

2.2. 血清评估研究

我们考虑了截至2020年6月中旬的血清流行率研究，其中代表性比率，即血清流行率样本数量与代表性人群之间的比率，大于0.02%。随后，我们从在线数据存储库中提取海因斯堡、阿达县、纽约市、丹麦圣克拉拉县、荷兰日内瓦州、南里奥格兰德和比利时的每日确诊报告病例数[51],[52],[53],[54],[55],[56].症状分数ν秒根据研究地区报告的确诊病例与血清流行率研究最后一天的血清流行率估计病例数量之间的比率得出。表1总结了研究日期、样本数量、表现率、人群和每个部位的症状分数。

表1

代表性人群大于0.02%的血清评估研究、地点、研究日期、样本数量、代表性比率、人群和症状分数ν秒.

位置研究日期样品人口再现比症状分数ν秒裁判。
德国新南威尔士州海因斯堡3月30日-4月6日919419462.191%20.00%（95%置信区间：16.32%-25.20%）[21]
美国爱达荷州阿达县4月下旬48564815871.008%7.90%（95%置信区间：6.40%–9.82%）[5]
美国纽约州纽约市5月5日至6月5日2852383987480.340%5.76%（95%置信区间：5.68%–5.84%）[14]
美国加利福尼亚州圣克拉拉县4月2日至3日333017816420.187%1.77%（95%置信区间：1.05%–3.82%）[4]
丹麦4月6日至17日949658248570.163%6.95%（95%置信区间：5.13%–13.12%）[8]
瑞士日内瓦州4月20日至27日5765040310.114%10.34%（95%置信区间：7.66%–16.44%）[22]
荷兰4月1日至15日7361172821630.043%17.31%（95%置信区间：15.14%-19.95%）[20]
巴西南里奥格兰德4月25-27日4188113772390.037%8.10%（95%置信区间：3.72%–22.07%）[19]
比利时4月14日至5月13日2700114926410.023%10.21%（95%置信区间：8.61%–12.18%）[16]

2.3. 贝叶斯学习

校准SEIIR模型(1)，我们比较了模型输出、模拟检测人口D类(吨)对于给定的参数集ϑ根据数据，报告的检测人群D类ˆ(吨)对于每个位置[51],[52],[53],[54],[55],[56].我们的时间离散SEIIR模型(7)使用以下一组参数，

ϑ∗={A类,C类秒,C类一,ν秒,β(吨),E类0,我第0集,我a0,σ},
(9)

潜伏期A类有症状和无症状感染期C类秒和C类一，症状分数ν秒，动态接触率β(吨)初始接触人群和感染人群E类0,我第0集、和我a0，和似然宽度σ。为了减少未知项集，我们将延迟时间固定为A类=2.5天和症状感染期C类秒=6.5天[57],[58],[59],[60].自无症状感染期以来C类一未报告，我们研究了三例C类一=0.5,1.0,2.0C类秒导致感染期C类一=三.256.5和13.0天。我们进一步将最初接触和无症状感染人群表示为症状感染人群E类0=[A类∕C类秒]∕ν秒我第0集 [50]和我a0=[1−ν秒]∕ν秒我第0集。这导致以下参数集减少，

ϑ={ν秒,β(吨),我第0集,σ},
(10)

包括症状部分ν秒，动态接触率β(吨)，初始症状感染人群我第0集，和似然宽度σ.

贝叶斯推断。我们使用贝叶斯推理来估计参数集ϑ这样模型输出的统计信息D类(吨)与数据一致D类ˆ(吨) [61],[62],[63],[64]。我们使用贝叶斯定理关联先验、似然和后验[65],

π(ϑ∣D类ˆ(吨))=π(D类ˆ(吨)∣ϑ)π(ϑ)π(D类ˆ(吨)),
(11)

哪里π(ϑ)是先验值，即模型参数的概率分布，π(D类ˆ(吨)|ϑ)是可能性，即参数集固定时数据的条件概率，π(ϑ|D类ˆ(吨))是后验值，即给定数据参数的条件概率D类ˆ(吨)、和π(D类ˆ(吨))就是证据。

Priors公司。对于先验概率分布π(ϑ)，我们假设模型参数的先验信息较弱，即症状分数ν秒，动态接触率β(吨)，初始症状感染人群我第0集，和似然宽度σ.对于有症状的部分ν秒，我们采用所有9个地点的个别局部抗体血清流行率研究的正态分布[4],[5],[8],[14],[16],[19],[20],[21],[22]具体来说，我们设置ν秒∼N个(μ秒,σν秒)，其中μ秒和σ秒是基于报告的和血清流行率估计的每个地区确诊病例数之比的症状分数的平均值和标准偏差表1.对于动态接触率β(吨)，我们假设其对数遵循高斯随机游动，日志(β(吨))∼GRW公司(吨,μβ,σβ)具体来说，这种高斯随机游走假设了一系列相互依赖的高斯分布，其中接触率β(吨n个+1)在当天吨n个+1取决于接触率β(吨n个)前一天的吨n个根据初始条件，日志(β0)∼N个(μβ0,σβ)和每日更新，日志(β(吨n个+1))∣β(吨n个)∼N个(日志(β(吨n个)),σβ)，其中μβ0是平均初始接触率，σβ是每日步幅，以及μβ是初始值之间的总体偏移日志(β(吨0))和最终值日志(β(吨n个+1))对于最初有症状的感染人群我第0集，我们假设对数正态分布，日志(我第0集)∼N个(μ我第0集,σ我第0集)，其中我们为平均值选择一个弱信息先验μ秒=D类ˆ(吨0)，作为当天报告的检测人口吨0标准偏差为σ秒=1.表2总结了我们的先验分布和SEIIR模型参数。

表2

先验分布和SEIIR模型参数。

参数解释分发
ν秒症状分数请参见表1[4],[5],[8],[14],[16],[19],[20],[21],[22]
A类潜伏期固定(A类=2.5天）[43],[58],[59]
C类秒症状感染期固定(C类秒=6.5天）[57],[59],[60]
C类一无症状感染期固定(C类一=3.25、6.5、13.0天）[57],[59],[60]
日志(β(吨))动态接触率高斯随机游走(μ=μβ,σ=σβ)
μβ0初始接触率正常(μ=0.0,σ=1.0)
μβ整体漂移正常(μ=0.0,σ=1.0)
σβ每日台阶宽度半正常(σ=0.02)
E类0首次暴露决定性的([A类∕C类秒][我第0集+我a0])[50]
日志(我第0集)初始症状正常(μ=D类ˆ(吨0),σ=1.0)
我a0初始无症状决定性的([1−ν秒]∕ν秒我第0集)
σ可能性宽度半柯西(β=1.0)

可能性。对于可能性π(D类ˆ(吨)|ϑ)，我们引入了一个似然函数L（左）评估模型输出之间的接近程度D类(吨)，给定参数集的模拟检测人口ϑ和数据D类ˆ(吨)，相对报告的检测人口（以概率表示），

L（左）(ϑ,吨)=学生吨ν=4(D类ˆ(吨)−D类(ϑ,吨),σ).
(12)

我们选择Student的t分布是因为它类似于平均值周围的高斯分布，带有重尾，这使得该方法在异常值和报告噪声方面更加稳健[66],[67].在这里σ表示我们假设半柯西分布的似然宽度，参见表2.可能性，

π(D类ˆ(吨)∣ϑ)=∏我=0n个L（左）(ϑ,吨我)=∏我=0n个学生吨ν=4(D类ˆ(吨我)−D类(ϑ,吨我),σ),
(13)

就是所有似然函数的乘积L（左）每次评估吨我对于我=0,1,…,n个.

后部。使用之前的π(ϑ)和可能性π(D类ˆ(吨)∣ϑ)，我们估计后验π(ϑ∣D类ˆ(吨))使用贝叶斯定理(11) [68]由于我们无法描述模型参数的后验分布ϑ在分析上，我们采用近似推理技术根据可用数据校准我们的模型。我们使用非U形取样器（NUTS）[69]，这是一种在PyMC3中实现的哈密顿蒙特卡罗算法[70]。我们使用四条链条。前4个500倍的样本用于调整采样器，然后丢弃。随后的4乘以1000个样本定义了参数的后验分布ϑ从收敛后验分布π(ϑ∣D类ˆ(吨))，我们对多个参数组合进行采样ϑ描述检测人口的时间演变D类ˆ(吨)使用这些后验样本，我们量化了每个参数的不确定性。因此，每个参数集ϑ为症状分数提供一组值ν秒，初始症状人群我第0集和动态接触率β(吨)根据这些值，我们量化了有效繁殖数R（右）(吨)使用等式。 (5)以及易感人群、暴露人群、有症状感染人群、无症状感染人群和恢复人群的时间演变，S公司(吨),E类(吨),我秒(吨),我一(吨)、和R（右）(吨)使用公式(7)并用相关的95%可信区间报告其值[71].

分层建模。估计无症状感染期C类一，我们创建了一个层次模型[72]并分析所有9个地点的确诊病例数据表1为了防止过拟合，我们假设初始繁殖数R（右）0对所有九个位置来说都是一样的，并且在锁定前的两周时间窗口内保持不变。这意味着接触率β是静态和恒定的。我们假设基本再生数为正态分布R（右）0∼N个(μR（右）0,σR（右）0)平均值μR（右）0=三.87和标准偏差σR（右）0=0.44 [73]这定义了初始接触率β0我在每个位置，我=1,…,9，作为β0我=R（右）0(ν硅∕C类秒+(1−ν硅)∕C类人工智能).我们为整个无症状感染期创建了超分布，C类一∼N个(μC类一,σC类一)，平均值μC类一=6.5和标准偏差σC类一∼一半N个(2.0)，并假设每个局部无症状感染期C类人工智能∼N个(C类一,σC类一)是从这个超分布中提取的。所有其他参数与上一节类似。表3总结了层次模型的先验分布和SEIIR模型参数，以推断无症状感染期C类一.

表3

分层推断无症状感染期的先验分布和SEIIR模型参数C类一.

参数解释分发
ν秒症状分数请参见表1[4],[5],[8],[14],[16],[19],[20],[21],[22]
A类潜伏期固定(A类=2.5天）[43],[58],[59]
C类秒症状感染期固定(C类秒=6.5天）[57],[59],[60]
C类一无症状感染期正常(μ=6.5,σ=σC类一)
σC类一标准偏差半正常(σ=2.0)
C类人工智能局部无症状感染期正常(μ=C类一,σ=σC类一)
R（右）0初始复制编号正常(μ=三.87,σ=0.44)[73]
E类0首次暴露决定性的([A类∕C类秒][我第0集+我a0])[50]
日志(我第0集)初始症状正常(μ=D类ˆ(吨0),σ=1.0)
我a0初始无症状决定性的([1−ν秒]∕ν秒我第0集)
σ可能性宽度半柯西(β=1.0)

估计分层无症状感染期C类一，我们使用贝叶斯推理。遵循方程式。(11)，我们将先验、似然和后验联系起来，唯一的区别是模拟和报告检测到的人群D类我(吨)和D类ˆ我(吨)现在是包含所有检测到的种群的向量我=1,…,9位置。可能性π(D类ˆ(吨)∣ϑ)成为所有似然函数的乘积L（左）评估了一段时间n个=14锁定前天，

π(D类ˆ(吨)∣ϑ)=∏我=0n个L（左）(ϑ,吨我)=∏我=0n个∏j个=19学生吨ν=4(D类ˆj个(吨我)−D类j个(ϑ,吨我),σ).
(14)

对于每个位置，我们估计后验π(ϑ|D类ˆ我(吨))使用NO-U-回转取样器（NUTS）[69]在PyMC3中[70]从收敛的后验分布中，我们采样了多个ϑ量化繁殖数量进化的组合R（右）0和接触率β在每个地点，以及相关的易感、暴露、有症状和无症状的感染和恢复人群及其相关的95%可信区间。

爆发日期。对于后验分布的每个样本，我们使用推断的初始暴露和无症状感染人群E类0和我a0估计圣克拉拉县第一例新冠肺炎病例的发生日期[74]具体来说，对于每个参数集，我们创建一个SEIIR模型，并假设疫情始于一个无症状感染者。我们将潜伏期和症状感染期固定为A类=2.5天和C类秒=6.5天并强制实施分层估计的感染期C类一从上一节开始。对于锁定日期2020年3月16日暴露、有症状感染和无症状感染人群规模的每个后验样本，我们使用Nelder–Mead优化方法[75]找出最有可能的疫情起源日期。具体来说，我们从2020年3月16日之前的不同开始日期开始，使用显式时间积分及时求解SEIIR模型，并迭代最小化计算出的暴露、症状和无症状感染人群与样本的实际暴露、症状、，和无症状感染人群。我们同时拟合了一个静态接触率β，在零和后验样本的估计接触率之间有界β0在模拟开始时吨0。对贝叶斯推断的每个样本重复此过程会生成可能的起源日期分布。根据这个分布，我们计算了最可能的起源日期及其不确定性。

3.结果

3.1. 圣克拉拉县新冠肺炎疫情动态

图3说明了圣克拉拉县新型冠状病毒疫情的爆发动态。探讨无症状感染期的影响C类一对于初始有效繁殖数，我们于2020年3月6日开始模拟，即当地锁定日期前10天。黑点突出显示报告的检测人群D类ˆ(吨)从今天开始。基于这些数据点，我们了解了固定潜伏期和症状感染期的SEIIR模型参数的后验分布A类=2.5天和C类秒=6.5天，三个无症状感染期，C类一=三.25从左到右依次为6.5和13.0天。灰色和绿色-紫色区域突出显示了确诊病例95%的可信区间D类(吨)、顶行和联系率β(吨)，底行，基于报告的案例D类ˆ(吨)，同时考虑到症状感染率的不确定性ν秒以及最初接触和感染人群E类0,我第0集、和我a0。中间一行的红色、橙色和绿色直方图显示了推断的初始暴露和感染人群，E类0,我第0集、和我a0对于三个不同的无症状感染期。这些图表证实，我们的动态SEIIR流行病学模型能够正确捕捉确诊病例曲线的逐渐变平和缩小，与首行圣克拉拉县报告的新病例减少相一致。接触率持续下降趋势β(吨)在锁定日期（2020年3月16日）之后，对公共卫生干预的效率进行了量化。接触率的不同程度突出了三个不同无症状感染期的影响C类一：对于较大的无症状感染期C类一，从左到右，解释相同数量的确诊病例D类(吨)=我秒(吨)+R（右）秒(吨)，接触率β(吨)必须减少。2020年3月6日，平均接触率β(吨)感染期为0.688（95%CI:0.612–0.764）C类一 =3.25天，0.529（95%CI:0.464–0.593）C类一 =6.5天，0.463（95%CI:0.403–0.523）C类一 =13.0天。到2020年3月16日，即圣克拉拉县宣布全美第一个全县范围内的收容所订单之日，这些接触率β(吨)感染期为0.491（95%CI:0.462–0.523）C类一 =3.25天，0.328（95%CI:0.305–0.352）C类一 =6.5天，0.252（95%CI:0.234–0.271）C类一 =13.0天。

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圣克拉拉县新冠肺炎疫情动态。仿真学习时变接触率β(吨)对于固定的潜伏期和症状感染期A类=2.5天和C类秒=6.5天，三个无症状感染期C类一=三.25天、6.5天和13.0天（从左到右）。计算并报告了圣克拉拉县的确诊病例，D类(吨)=我秒(吨)+R（右）秒(吨)和D类ˆ(吨)（顶部），初始接触人群和感染人群，E类0,我第0集、和我a0（中间）和动态接触率，β(吨)（底部）。灰色和绿色-蓝色区域突出显示了确诊病例95%的可信区间D类(吨)（顶部）和接触率β(吨)（底部）基于报告的案例D类ˆ(吨)，同时考虑到有症状感染人群比例的不确定性ν秒=我秒∕我以及最初接触和感染人群E类0,我第0集、和我a0.

3.2. 圣克拉拉县新冠肺炎无症状传播的影响

图4可视化圣克拉拉县无症状传播的影响。仿真学习动态接触率β(吨)时变有效再生数R（右）(吨)，顶行，表示三个无症状感染期C类一=三.25天、6.5天和13.0天，从左到右。有效复制数R（右）(吨)与接触率呈类似的下降趋势β(吨).对于较大的无症状感染期C类一，从左到右，自R（右）(吨)=C类秒β(吨)∕[ν秒+ν一C类秒∕C类一]，作为C类一增加，C类秒∕C类一减少，以及R（右）(吨)增加。自R（右）(吨)表示单个病例的新感染人数，减少了以下R（右）(吨)<1这意味着单个感染者感染的新个体少于一个，这表明疫情正在恶化。垂直虚线表示日期R（右）(吨)=1在此期间，一名有症状或无症状的感染者平均感染另一名感染者。对于无症状感染期C类一 =3.25天，直到3月28日，圣克拉拉县才设法R（右）(吨)疫情爆发后首次低于1。对于C类一 =6.5天，这只发生在4月1日C类一 =13.0天，发生在2020年4月8日。这证实了我们的直觉，即无症状感染期越长C类一例如，由于无症状个体不会像有症状个体那样严格隔离，因此有效繁殖数越高R（右）(吨)控制难度越大R（右）(吨)通过公共卫生干预。对于这三个病例中的每一个，有症状的感染、无症状的感染和恢复的人群都显示在最下面一行。对于较大的无症状感染期C类一，从左至右为总感染人口我增加，其最大值出现在稍后的时间。具体而言，自2020年3月6日以来的最大感染人口在2020年3日28日达到0.70%（95%CI:0.43%-0.97%）C类一=三.25天，1.23%（95%CI:0.72%-1.75%）C类一=6.5天，以及2020年4月7日2.10%（95%CI:1.25%-2.94%）C类一=13.0天。对于较大的无症状感染期C类一从左到右，恢复的人口R（右）减少。具体而言，2020年6月15日，恢复的人口R（右）感染期为10.85%（95%置信区间：7.06%-16.09%）C类一=三.25天，10.20%（95%置信区间：6.07%-14.90%）C类一=6.5天，9.90%（95%置信区间：6.07%-13.93%）C类一=13.0天。同样，在考虑不同的退出策略时，重要的是总感染人口，我=我秒+我一，2020年6月15日估计为0.39%（95%置信区间：0.24%-0.58%）C类一=三.25天，0.68%（95%置信区间：0.40%-1.01%）C类一=6.5天，1.25%（95%置信区间：0.73%-1.77%）C类一=13.0天。

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圣克拉拉县新冠肺炎无症状传播的影响。仿真学习时变接触率β(吨)时变有效再生数R（右）(吨)，用于固定的潜伏和症状感染期A类=2.5天和C类秒=6.5天，三个无症状感染期C类一=三.25天、6.5天和13.0天（从左到右）。有效繁殖数的下降趋势R（右）(吨)反映了公共卫生干预的效率（顶行）。垂直虚线表示有效繁殖数波动的临界时间段R（右）(吨)=1模拟预测了有症状的感染、无症状的感染和恢复的人群我秒,我一、和R（右）（最下面一行）。彩色区域突出显示了确诊病例数量不确定性的95%可信区间D类，症状感染人群的比例ν秒=我秒∕我，初始接触人群E类0和最初的感染人群我第0集和我a0.

3.3. 全球新冠肺炎疫情动态

图5说明了分级无症状感染期C类一在代表性人群样本中报告新冠肺炎抗体流行的九个地点的估计值：海因斯堡（德国NRW）、阿达县（美国ID）、纽约市（美国NY）、圣克拉拉县（美国CA）、丹麦、日内瓦州（瑞士）、荷兰、南里奥格兰德河（巴西）和比利时。此估计假定初始的固定复制数R（右）0 =3.87（95%CI:3.01–4.66），在锁定前的两周窗口内，导致无症状感染期为C类一 =5.76天（95%置信区间：3.59–8.09）。利用该值，我们模拟了新冠肺炎在所有9个地点的疫情动态。图6显示了学习到的有效复制编号R（右）(吨)以及有症状和无症状的感染人群我秒和我一和恢复的人口R（右）所有九个位置。这里，我们假设固定的潜伏期和感染期为A类=2.5天，C类秒=6.5天和分级无症状感染期C类一 =5.76（95%置信区间：3.59–8.09）天图5.

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分级无症状感染期C类一估计。假设初始固定复制数R（右）0=3.87（95%置信区间：3.01–4.66）[73]，模拟生成无症状感染期的直方图C类一基于特定位置症状分数的每个位置ν秒.黑点和灰色区域表示报告和模拟检测到的病例D类ˆ(吨)和D类(吨)分别是。无症状感染期的分层超分布导致C类一=5.76天（95%置信区间：3.59–8.09），右侧直方图。

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全球新冠肺炎疫情动态。所有9个地点的动态有效繁殖数R（t）和有症状、无症状和恢复种群。仿真学习时变接触率β(吨)时变有效再生数R（右）(吨)预测有症状感染、无症状感染和恢复人群我秒,我一、和R（右），用于固定的潜伏期和感染期A类=2.5天，C类秒=6.5天，分层无症状感染期C类一=5.76（95%置信区间：3.59–8.09）天图5。虚线垂直线标志着每个位置首次将有效复制降低到下面R（右）(吨)=1锁定后。彩色区域突出了有效繁殖数的95%可信区间R（右）(吨)（顶部），有症状和无症状人群我秒和我一和恢复的人口R（右）（底图），用于确定案例数量的不确定性D类，症状感染人群的比例ν秒，初始接触人群E类0和最初的感染人群我第0集和我a0.

对于所有九个地点，计算的指标显示了有效繁殖数量的动态与疫情控制之间的良好平衡。有效生殖数下降趋势R（右）(吨)量化每个地点控制新冠肺炎传播的速度。垂直虚线表示每个位置第一次将有效复制降低到下面的时间R（右）(吨)=1锁定后。这一关键转变发生在3月20日海因斯贝格、4月4日阿达县、4月28日纽约市、3月30日圣克拉拉县、4月8日丹麦、4月2日日内瓦、4月14日荷兰、6月8日南里奥格兰德州和4月11日比利时。根据我们的模拟，3月19日海因斯堡的最大感染人群规模为3.54%（95%CI:2.96%-4.11%），5月5日阿达县为0.47%（95%CI：0.41%-0.55%），4月13日纽约市为6.11%（95%Cl:5.99%-6.21%），3月29日圣克拉拉县为1.11%（95%CI:0.69%-1.65%），0.38%（95%CI:0.27%-0.50%）丹麦4月9日、日内瓦4月2日、荷兰4月15日、南里奥格兰德6月8日、比利时4月11日分别为2.10%（95%CI:1.65%-2.69%）、0.62%（95%CI:0.56%-0.68%）、0.28%（95%Cl:0.14%-0.48%）和0.70%（95%CI:0.62%-0.78%）。2020年6月15日，德国新南威尔士州海因斯堡市的估计恢复人口达到24.15%（95%置信区间：20.48%-28.14%），美国印第安纳州阿达县达到2.40%（95%置信限：2.09%-2.76%），美国纽约州纽约市达到46.19%（95%置信区间：45.81%-46.60%），美国加利福尼亚州圣克拉拉县达到11.26%（95%CI:7.21%-16.03%），达到3.09%（95%置信区间：2.27%-4.03%）丹麦12.35%（95%CI:10.03%-15.18%），瑞士日内瓦-坎顿5.24%（95%CI：4.84%-5.70%），荷兰1.53%（95%CI:0.76%-2.62%），巴西南里奥格兰德5.32%（95%CI:4.77%-5.93%），比利时5.32%。

3.4. 估计爆发日期

图7显示了圣克拉拉县预计的新冠肺炎疫情爆发日期。对于固定的潜伏期和症状感染期A类=2.5天和C类秒=6.5天，以及分层估计的无症状感染期C类一=5.76（95%置信区间：3.59–8.09）天，图表突出显示了该县第一例新冠肺炎病例的估计日期。基于2020年3月16日以后报告的病例数据，并考虑到有症状感染人群比例的不确定性ν秒，关于初始暴露人群E类0以及最初的有症状和无症状感染人群我第0集和我a0，我们系统地追溯了第一个未被发现的感染个体的日期。我们的结果表明，圣克拉拉县第一例新冠肺炎病例可追溯至2020年1月20日（95%置信区间：2019年12月29日至2020年2月13日）。

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估计圣克拉拉县不同无症状感染期的新型冠状病毒疫情爆发日期C类一圣克拉拉县第一例新冠肺炎固定潜伏期和症状感染期的估计日期A类=2.5天和C类秒=6.5天，对于分级无症状感染期C类一=5.76（95%置信区间：3.59–8.09）天图5主图中的彩色区域突出了暴露和无症状感染人群时间演变的95%可信区间E类和我一根据报告的病例进行估计D类ˆ(吨)从2020年3月16日起，并考虑到症状感染人群比例的不确定性ν秒=我秒∕我以及暴露和无症状感染人群E类0和我a02020年3月16日（右图）。底部柱状图显示了截至2020年1月20日的最可能起源日期的分布（95%置信区间：2019年12月29日至2020年2月13日）。

4.讨论

了解新冠肺炎疫情动态的一个关键问题是无症状人群的规模及其在疾病传播中的作用。在过去的几个月里，已经启动了数十项研究，以量化显示抗体流行但没有报告新冠肺炎症状的普通人群的比例。在此，我们假设该亚群人群已感染新型冠状病毒，但仍无症状，或仅表现出轻微症状，而这些症状并未在新冠肺炎的背景下直接报告。我们将该亚组映射为无症状人群，并对总感染人群进行额外分解，我=我秒+我一，进入症状组我秒和无症状组我一。我们将此分解参数化为单个标量值参数，即症状分数ν秒在这个范例中，我们可以从概念上区分两种情况：两个亚组显示相同接触率的特殊情况β，潜伏期A类和感染期C类以及这些过渡动力学不同的一般情况。

对于可比较的动态，无症状人群的规模不影响总体疫情动态。对于两个子组显示相同联系率的特殊情况β，潜伏率α和感染率γ [76]，我们的研究表明，整体疫情动态可以用经典的SEIR模型表示[49]使用公式(6)然而，重要的是，由于报告的病例数据仅反映有症状的感染组和康复组我秒和R（右）秒、真正的传染性和康复人群我=我秒∕ν秒和R（右）=R（右）秒∕ν秒可以比SEIR模型预测大大约一个数量级。从个体的角度来看，症状较小的群体ν秒或相当于一个较大的无症状组ν一=[1−ν秒]，可能会对不知不觉接触病毒的可能性产生个人影响，特别是对于高危人群：较大的无症状比例ν一会增加社区传播的风险，并使疫情控制复杂化[27]然而，从卫生保健的角度来看，具有可比过渡动态的特殊情况不会对卫生保健系统构成威胁，因为总体疫情动态将保持不变，与分数无关ν一无症状人群的比例：较大的无症状人群比例仅意味着较大比例的人群已经接触过病毒，没有出现明显症状，实际住院率和死亡率将远低于报告的比率[30].

对于不同的动态，总体疫情动态取决于无症状人群的规模和传染性。对于症状组和无症状组的转化率不同的一般情况，由于对无症状人群的动态知之甚少，新冠肺炎的总体暴发动态变得更加不可预测[40]为了研究有症状组和无症状组之间不同动力学的影响，我们决定在较小的感染期内共同代表无症状人群的较低传染性C类一<C类秒以及在更大的感染期内缺乏对无症状人群的早期隔离C类一>C类秒而为了简单起见，保留了潜伏期A类和接触率β两组相似[59]我们的研究表明，R（右）(吨)=[C类一C类秒]∕[ν秒C类一+ν一C类秒]β(吨)疫情动态严重依赖于有症状和无症状人群的比例ν秒和ν一以及两个感染期的比率C类秒和C类一为了说明这些影响，我们报告了三种不同情况下的结果，其中无症状组的感染率是无症状组感染率的一半，C类一=0.5C类秒，同样具有传染性，C类一=C类秒，传染性加倍C类一=2.0C类秒作为圣克拉拉县的症状组。第二种情况，中的中间列图3,图4对应于具有可比动力学和类似参数的特殊情况。我们了解到的无症状感染期C类一=5.76中的天图5建议C类一小于C类秒=6.5天，无症状人群的感染性略低于有症状人群。这可能是一种传染性较低的综合影响，但同时接触次数也较多，因为根据定义，无症状个体没有意识到他们正在传播疾病[77].

动态接触率是衡量公共卫生干预效率的指标。具有静态参数的经典SEIR流行病学模型非常适合于在无约束条件下模拟疫情动态，并预测易感人群、暴露人群、感染人群和恢复人群如何自由收敛到地方病平衡点[49]然而，它们无法捕捉疾病动态的变化，并且在整个人群充分免疫以防止进一步传播之前，无法收敛到一个临时平衡[43]为了解决这一局限性，我们引入了与时间相关的接触率β(吨)，我们从报告的案例数据中动态学习。图3,图6证明我们的方法可以成功地识别出一个动态速率，该速率不仅单调下降，而且能够再现局部接触波动[44]有了这种动态接触率，我们的模型可以捕捉到典型的S型COVID-19病例曲线，该曲线在很大一部分人群受到该病影响之前趋于平稳，类似于Gompertz函数。它还自然地捕捉到接触率的潜在增长β(吨)以及随之而来的第二波的影响[78]先前的研究推断了接触率变化的离散日期点[66]或者在新报告的感染数量上使用滑动窗口[79]激励动态接触率。因此，我们的框架为病毒传播性的统计推断提供了一种基于模型的方法：它自然地从新确诊病例不断变化的时间演变中学习最可能的接触率，并同时量化该估计的不确定性。

无症状种群的动态影响有效繁殖数。我们在方程式中的分析(4),(5)和我们的模拟图4说明无症状传播是如何影响有效繁殖数量的，以及由此引起的新型冠状病毒疫情动态。我们的结果表明，感染期越长C类一在无症状组中，初始有效繁殖数越大，R（右）(吨)=C类秒β(吨)∕[ν秒+ν一C类秒∕C类一]之后R（右）(吨)低于1的临界值。最近的一项研究分析了中国早期疫情期间连续两周三个窗口内无症状人群的动态[3]研究发现潜伏期和感染期相对恒定A类和C类与我们的假设类似，而且接触率下降β=1.12,0.52,0.35天−1在有效繁殖数中R（右）(吨)=2.38,1.34,0.98，这与我们的结果一致。然而，我们的研究不是假设在预定义的时间窗口内爆发参数恒定，而是从可用数据中实时动态地学习有效繁殖数。图4,图6证明我们可以成功学习关键时间窗口，直到R（右）(吨)下降到1以下，圣克拉拉县直到3月28日C类一 =3.25天，至4月1日C类一=6.5天到4月8日C类一 =13.0天。我们的发现与观察结果一致，即如果无症状组的世代间隔较短，则基本生殖数将被高估，如果其世代间隔比有症状组长，则将被低估[40]自然，在当前有效繁殖数量较低且整个人口都已安置到位的情况下，这些差异不太明显。有趣的是，随着我们逐渐放松目前的限制，允许所有人自由活动，与他人互动，无症状传播的影响是否变得更加明显。季节性、不同温度和湿度的影响以及其他未知因素也可能影响传播程度。

对无症状感染人群的估计可能有所不同，但总体趋势相似。在过去的几个月里，全球越来越多的研究人员开始描述无症状人群的规模，以更好地了解新冠肺炎的爆发动态[30]报告的少计数值与世界卫生组织估计的数值相差很大[80]以及疾病控制和预防中心报告的10个数值[36]两大挑战促使人们对这些研究产生兴趣：估计疫情的严重程度，例如住院率和死亡率[27]以及预测监测和控制工作的成功，例如接触者追踪或接种疫苗[35]当有症状和无症状人群之间的传播动力学差异很小且难以量化时，这在几乎完全封闭的情况下尤其具有挑战性。然而，作为图4提示，这些传播动力学可能会对无症状人群的规模产生重大影响：C类一=0.5、1.0和2.0C类秒，圣克拉拉县的最大感染人群从0.70%和1.23%到2.10%不等。有趣的是，不仅感染人群和康复人群的总和，而且他们预测的不确定性，对感染期的变化仍然相对不敏感。为了探讨这是否是一种普遍趋势，我们对9个不同的地点进行了相同的分析，在这些地点对具有代表性的海因斯堡（NRW，德国）人群样本中的COVID-19抗体流行率进行了测量[21]，阿达县（ID，美国）[5]，纽约市（美国纽约州）[14]，圣克拉拉县（加利福尼亚州，美国）[4]，丹麦[8]，日内瓦-广州（瑞士）[22]，荷兰[20]，南里奥格兰德（巴西）[19]和比利时[16]。这九个地区有症状人群的比例为ν秒 =分别为20.00%、7.90%、5.76%、1.77%、6.95%、10.34%、17.31%、8.10%和10.21%，广泛代表了全球报告症状与估计总病例的范围[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26]在我们在这里分析的九个地点中，海因斯堡测试了IgG和IgA，阿达县测试了Ig G，纽约市测试IgG，圣克拉拉县测试Ig G和Ig M，丹麦测试Ig g和IgM，日内瓦测试IgC，荷兰测试Ig C、Ig M和Ig A，南里奥格兰德岛测试Ig B和IgG M，比利时测试IgM。虽然我们确实包括了血清流行率数据的报告不确定性，但如果所有地点都检测了所有三种抗体，血清流行率可能会更高。尽管存在这些差异R（右）(吨)以及感染和康复人群我秒,我一、和R（右）在里面图6显示出非常相似的趋势：在大多数地区，有效繁殖数量R（右）(吨)在锁定日期后大约三周内迅速降至1以下。然而，医院和卫生保健系统密切监测的最大感染人数差异很大，从南里奥格兰德和丹麦的0.28%和0.38%到海因斯堡和纽约市的3.54%和6.11%。这与最后两个地点报告的“超级传播者”事件一致。我们没有明确指出的一个影响是，免疫反应不仅产生新冠肺炎抗体（体液反应），而且还来自先天免疫和细胞免疫[81]虽然很难直接测量未报告的无症状人群的影响，并将其与先天免疫和细胞免疫精确区分，但数学模型可以提供有价值的见解，了解该人群如何调节疫情动态以及成功控制疫情的潜力[3].

模拟提供了一个了解疫情爆发日期的窗口。圣克拉拉县是美国第一位死于新冠肺炎的人的家。虽然这件事早在2月6日就发生了，但直到4月22日才被发现[82]这一出人意料的新发现表明，新冠病毒早在1月就在海湾地区传播。我们模型中暴露的、有症状的和无症状的感染人群的估计不确定性使我们能够估计最初的爆发日期可以追溯到1月20日(图7). 这一反向计算的早期疫情日期与我们的直觉相符，即早在第一例官方病例报告之前，人群中就经常出现新冠肺炎。有趣的是，我们的分析完全基于当地血清学抗体研究得出这一结论[4]以及锁定后报告的病例数[74].

限制。我们的方法自然而然地构建并学习了几个层次的不确定性。通过设计，这使我们能够估计一些重要模型参数的敏感性和可信区间，并发现重要特征和趋势。然而，它有一些局限性，其中一些是设计上的，一些只是受到当前数据可用性的限制：首先，我们当前的SEIIR模型假设了类似的接触率β(吨)针对有症状和无症状的个体。虽然我们可以通过定义个体的症状和无症状发生率在模型中轻松地对此进行调整β秒(吨)和β一(吨)，我们目前没有关于隐性无症状感染人群时间演变的数据我一(吨)需要进行纵向大规模抗体随访研究，以适当校准β一(吨)第二，有症状和无症状人群之间的比例ν秒:ν一可以随着时间的推移而变化，特别是正如我们所展示的，如果两组在我们的模型中显示出明显不同的动力学，通过C类秒和C类一。因为这可能会对总繁殖数量产生严重影响R（右）(吨)以及所需的疫情控制策略，进行更多测试和了解分数的动态似乎至关重要ν秒(吨)和ν一(吨)两组中的一组。第三，这不仅适用于我们的特定模型，而且适用于一般的新型冠状病毒预测，所有预测都可能对时间测试量敏感。因此，他们非常依赖于测试政策和测试能力。随着我们逐步对更大比例的人群和越来越多的完全没有症状的人进行系统测试，我们预计症状与无症状，或者说检测到与未检测到的比率将显著增加。在我们的模拟期间，大多数地点的测试强度都在增加。例如，在圣克拉拉县，测试在4月初之前是非常有限的，在4月的前三周大幅增加，之后甚至更多。在疫情早期包括有限的检测和更多未记录病例将使病例分布更早，并预测更早的疫情爆发日期。当纵向抗体研究可用时，可以开发额外的方法来纠正这种局限性，包括症状/无症状部分的动态演变。第四，虽然我们在血清流行率数据中包含了不确定性，但我们在这里分析的九个地点测试了不同类型的抗体，并采用了不同的采样程序。如果所有地点都检测了相同的三种抗体，血清检测率可能会更高，并且数据可能会因采样程序引入的偏差而有所不同。最后，我们目前的模型没有明确说明先天免疫和细胞免疫。如果先天免疫和细胞免疫的人群比例相当高，我们预计总体上易感人群会更少，保护性免疫会更大、更早。这些以及与信息可用性相关的其他限制可以很容易地解决并嵌入到我们的模型中，并且随着研究和数据在未来几个月可用，自然会得到更多的澄清。

5.结论

新型冠状病毒疫情的迅速发展和破坏性，对疫情动态和疫情控制的失败提出了许多悬而未决的问题。从疫情管理的角度来看，在缺乏有效疫苗接种和治疗的情况下，控制传染病最成功的两种策略是隔离感染者和追踪和隔离接触者。两者都严重依赖于快速识别感染，通常是通过临床症状。最近的抗体流行率研究可以解释为什么这些策略在控制新冠肺炎大流行方面基本上失败了：越来越多的证据表明，未报告的无症状病例数量可能会超过报告的有症状病例数量一个数量级或更多。数学建模、报告的症状病例数据、抗体血清流行率研究和机器学习使我们能够实时推断新冠肺炎的流行病学特征。我们现在可以可视化看不见的无症状人群，估计其在疾病传播中的作用，并量化这些预测的可信度。更好地了解无症状传播将有助于我们评估管理新冠肺炎对我国经济和卫生保健系统影响的策略。大量无症状人群与社区传播的高风险相关，可能需要由行为改变引起的有意识的从遏制转向缓解。我们的研究表明，在疫苗接种和治疗可用之前，提高人口意识、鼓励加强卫生、强制使用口罩、限制旅行和促进身体疏远可能是管理新冠肺炎对我国经济和卫生保健系统影响的最成功战略。

竞争利益声明

作者声明没有竞争利益。

致谢

这项工作得到了斯坦福大学生物-X IIP种子基金（M.P.和E.K.）、美国国立卫生研究院U01 HL119578（E.K（J.B.和E.B.）。

附录。 

为了可视化无症状传播对新冠肺炎疫情动态的影响，我们对与无症状传播相关的两个最相关的参数进行了敏感性分析，即症状分数ν秒和无症状感染期C类一为了强调这两个参数的影响，我们可视化了SEIIR模型中暴露的、有症状的和无症状的感染性和恢复的人群，

S公司˙=−S公司β(吨)[我秒+我一]E类˙=+S公司β(吨)[我秒+我一]−αE类我˙秒=+ν秒αE类−γ秒我秒我˙一=+ν一αE类−γ一我一R（右）˙=+γ秒我秒+γ一我一.
(15)

我们假设有症状和无症状的接触率是相等的，β=β秒=β一，并且有症状和无症状传播之间的差异只在感染期表现出来C类秒=1∕γ秒和C类一=1∕γ一为了说明目的，我们采用双曲正切型平滑、单调递减的动态接触率，而不是使用我们在本文正文中提出的高斯随机游动型动态接触率[44],

β(吨)=β0−12[1+坦桑尼亚([吨−吨∗]∕吨)][β0−β吨],
(16)

哪里β0是基本接触率，β吨是减少的接触率，吨∗是适应时间，以及吨是自适应速度。为了模拟实际的疫情动态，我们采用了基本接触率β0=0.65/天，接触率降低β吨=0.10/天，适应时间吨∗=18.61天，以及适应速度吨=10.82/从欧盟27个国家的平均值算起的天数[44]与本手稿的正文相似，我们选择了A类=1∕α =2.5天和症状感染期C类秒=1∕γ一 =6.5天。对于敏感性分析研究，有三种情况：（i）不同的症状和无症状分数ν秒=[0.0,…,1.0]和ν一=[0.0,…,1.0]在C类一=6.5天；（ii）不同的症状分数ν秒=[0.0,…,1.0]在固定的C类一=三.25天和C类一=13天；和（iii）不同的无症状感染期C类一=[三.25,…,13.00]固定天数ν秒=0.2和ν秒=0.8对于以下症状部分ν秒=0.2，少计了四个，即每报告一个病例，就有四个未报告的病例。对于以下症状部分ν秒=0.8少报病例数为四分之一，即每四例报告病例中就有一例未报告病例。

图8强调不同症状和无症状分数的影响ν秒和ν一在类似的感染期C类一=C类秒.最暗的曲线对应于只有症状传输的特殊情况，ν秒=1.0只有无症状传播，ν一=1.0; 最轻的曲线反之亦然。对于具有类似症状和无症状疾病动力学的特殊情况，SEIIR模型(1)简化为经典SEIR模型(6)我们可以简单地对有症状和无症状的感染人群进行后处理我秒=ν秒我和我一=ν一我该组蓝色曲线示出了康复人群的症状部分，R（右）秒=ν秒R（右）用于变化ν秒和ν一，这是公共数据库中报告的恢复人口的一部分。最陡的蓝色曲线是总恢复人口，R（右）=R（右）秒+R（右）一=[ν秒+ν一]R（右），对于这种特殊情况，它与症状和无症状分数无关ν秒和ν一例如，对于ν秒=0.2，两条曲线之间的比率为R（右）∕R（右）秒=5这意味着实际经历该疾病的人数是我们从公共数据库中报告的病例数据中预计的人数的五倍。

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SEIIR流行病学模型。对症状和无症状分数的敏感性ν秒和ν一.最暗的曲线对应于只有症状传输的特殊情况，ν秒=1.0（左）且仅为无症状传播，ν一=1.0（右）；最轻的曲线，反之亦然。对于症状和无症状感染期相似的特殊病例，C类一=C类秒，SEIIR模型简化为经典SEIR模型我秒=ν秒我和我一=ν一我蓝色曲线组显示了恢复人群的症状部分R（右）秒=ν秒R（右）; 最陡的蓝色曲线是总恢复人口R（右），独立于ν秒和ν一.潜伏期A类=2.5天、有症状和无症状感染期C类秒=6.5天和C类一=6.5天数和联系率β(吨)=β0−12[1+坦桑尼亚([吨−吨∗]∕吨)][β0−β吨]具有β0=0.65/天，β吨=0.10/天，吨∗=18.61天，以及吨=10.82天。

图9强调症状分数的影响ν秒。暗红色、橙色、绿色和蓝色曲线对应于常规SEIR模型的特殊情况(6)没有无症状传播，因此ν秒=1.0和ν一=0.0。较浅的曲线显示减少症状分数对ν秒=0.0和ν一=1.0有趣的是，无症状传播对整体疫情动态的影响不仅随症状分数而变化，而且对症状感染期和无症状感染期的比率也非常敏感。对于较小的无症状感染期C类一=0.5C类秒，疫情动态由橙色症状人群控制我秒蓝色恢复的人群R（右）随着无症状传播的增加而减少ν一对于更大的无症状感染期C类一=2C类秒，疫情动态由绿色无症状人群控制我一蓝色恢复的人群R（右）随着无症状传播的增加而增加。

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SEIIR流行病学模型。对症状分数的敏感性ν秒.最暗的曲线对应于无无症状传输的特殊情况，ν秒=1.0，最轻的曲线仅用于无症状传输，ν秒=0.0对于较小的无症状感染期C类一=0.5C类秒，疫情动态由有症状的人群控制我秒和恢复的人口R（右）随着无症状传播的增加而减少ν一（左）。对于较大的无症状感染期C类一=2C类秒，疫情动态由无症状人群控制我一恢复的人群随着无症状传播的增加而增加（右）。潜伏期A类=2.5天，症状感染期C类秒=6.5天，无症状感染期C类一=三.25天（左）和C类一=13天（右）和联系率β(吨)=β0−12[1+坦桑尼亚([吨−吨∗]∕吨)][β0−β吨]具有β0=0.65/天，β吨=0.10/天，吨∗=18.61天，以及吨=10.82天。

图10显示无症状感染期的影响C类一。最深的红色、橙色、绿色和蓝色曲线对应较大的无症状感染期C类一=2C类秒，从最轻的曲线到较小的周期C类一=0.5C类秒中间曲线对应于无症状和有症状人群表现出相同动态的特殊情况，C类一=C类秒，从而使整个恢复人群变得独立于症状分数。这意味着这两个图的中蓝色恢复种群是相同的，并且与图8对于更大的症状分数ν秒=0.8，疫情动态由橙色症状人群控制我秒蓝色恢复的人群R（右）对无症状感染期相对不敏感C类一对于较小的症状部分ν秒=0.2，疫情动态由绿色无症状人群控制我一蓝色恢复的人群R（右）随着无症状感染期的增加而显著增加C类一.

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SEIIR流行病学模型。对无症状感染期的敏感性C类一.最暗的曲线对应较大的无症状感染期C类一=2C类秒，将最轻的曲线缩短为较小的周期C类一=0.5C类秒对于更大的症状分数ν秒=0.8，疫情动态由有症状的人群控制我秒和恢复的人口R（右）对无症状感染期相对不敏感C类一（左）。对于较小的症状部分ν秒=0.2，疫情动态由无症状人群控制我一和恢复的人口R（右）随着无症状感染期的增加而显著增加C类一（右）。潜伏期A类=2.5天，症状感染期C类秒=6.5天，无症状感染期C类一=三.25天（左）和C类一=13天（右）和联系率β(吨)=β0−12[1+坦桑尼亚([吨−吨∗]∕吨)][β0−β吨]具有β0=0.65/天，β吨=0.10/天，吨∗=18.61天，以及吨=10.82天。

总之，敏感性分析表明，新冠肺炎疫情动态对无症状传播高度敏感。无症状感染期与有症状感染期的差异越大，这种敏感性越明显。这种差异可能是无症状个体减少自我隔离的自然结果，因为他们不知道自己可以感染他人。因此，了解无症状传播的精确动力学对于成功管理新冠肺炎至关重要。

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