Bayesian Compartmental Models and Associated Reproductive Numbers for an Infection with Multiple Transmission Modes

Marie V Ozanne; Grant D Brown; Angela J Toepp; Breanna M Scorza; Jacob J Oleson; Mary E Wilson; Christine A Petersen

doi:10.1111/biom.13192

生物计量学。作者手稿；PMC 2020年11月18日提供。

以最终编辑形式发布为：

生物计量学。2020年9月；76(3): 711–721.

2019年12月16日在线发布。数字对象标识：10.1111/生物13192

预防性维修识别码：下午7673222

NIHMSID公司：美国国立卫生研究院1626891

PMID：31785149

多传播模式感染的贝叶斯分段模型及相关生殖数

玛丽·奥赞恩,^1,^2,^* 格兰特·德·布朗,² 安吉拉·托普,^三布雷纳·M·斯科扎,^三雅各布·J·奥尔森,² 玛丽·威尔逊,^4,^5,⁶和克里斯汀·彼得森^三，⁷

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总结：

动物内脏利什曼病（ZVL）是一种严重的被忽视的热带疾病，在98个国家流行。ZVL主要通过沙蝇媒介传播。在美国，它在一些犬类中是地方性的；它通过胎盘从感染母体传播给幼崽，并且不存在媒介传播。这一缺失为研究（1）犬类的垂直传播动力学和（2）垂直传播在存在病媒的情况下维持传染源的重要性提供了一个独特的机会。在本文中，我们提出了贝叶斯区室模型和繁殖数公式来检验（1）和（2），为在两种传播模式都存在的地区规划和评估干预措施提供了一种机制。首先，我们提出了一个个体水平的SIR模型来研究孕期母亲感染状态对幼崽感染进展的影响。我们提供的证据表明，与诊断阴性母亲所生的幼崽相比，妊娠期间诊断阳性母亲所生幼崽在生命早期和生命中的某个时刻更有可能成为诊断阳性。其次，我们提出了一个种群级SIR模型，通过模拟研究，研究垂直维持的水库对通过紧急媒介传播在幼犬种群中传播感染的影响。我们还提供了繁殖数量，以量化垂直感染和媒介感染的狗对维持种群感染的贡献。我们表明，垂直维持的犬只库可以在有媒介存在的情况下，在理论上幼稚的种群中传播感染。关键词：经验调整生育数；先生；垂直传播；内脏利什曼病。

1.简介

动物内脏利什曼病（ZVL）是一种被忽视的热带疾病，全球约有3.5亿人和数百万只狗面临风险(Alvar等人，2012年,Desjeux 2004年,Toepp等人，2017年). ZVL的部分特征是无症状期，即个体没有临床疾病，但仍能传播感染(Fakhar等人，2008年,Laurenti等人，2013年). 它还具有多种传输模式。在美洲，ZVL是由原生动物寄生虫引起的婴儿利什曼原虫(婴儿乳杆菌). 在流行地区，主要由受感染的女性传播长须钩虫沙蝇咬伤(Desjeux 2004年). 第二种传输方式是垂直传输；这是非疫区犬类的主要传播途径-感染性母鼠可以通过胎盘将感染传递给其幼崽(da Silva等人，2009年).

在美国，ZVL在一些猎犬种群中是地方性的。通过垂直传播保持感染；无矢量传输(Duprey等人，2006年,Petersen和Barr，2009年,Schantz等人，2005年). 1999年，纽约一家狗舍爆发了犬利什曼病。2000年，疾病控制和预防中心寄生虫病司开始对犬舍进行广泛监测(Petersen和Barr，2009年). 参与犬舍正在进行监测工作。美国缺乏矢量传播，这使得我们只能研究垂直传播动力学，而不是垂直传播和矢量传播的结合。这可以帮助犬舍主人决定繁殖做法和治疗。通过种群水平的模拟，我们可以深入了解垂直维持的犬类种群在巴西等流行国家的潜在影响，这些国家的控制措施并没有完全解决二次传播模式(克莱伯恩2010).

本文讨论了先前的垂直和矢量传输模型第1.1节.英寸第2节提出了一种新的独立研究垂直传播的个体级贝叶斯区室模型，其形式为易感、传染性、移除（SIR）模型（diamonds，图1). 在第3节提出了一个种群水平的SIR模型，用于研究垂直维持水库中媒介传播对原始种群的潜在影响(图1). 在第4节，提出了两种模型的再生数。我们介绍我感染S公司特定于源的E类在奥林匹克上A类已调整R（右）重复生产的N个数字（ISEARN）量化垂直和媒介感染群体对维持人群感染的贡献。结果和讨论见第5节和6分别是。

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图1。

两个拟议SIR模型的示意图。垂直传播的感染进展过程是在个体水平上进行的，并以钻石表示( ${S公司}^{*} =易受影响$ , $我^{*} =感染$ , ${R（右）}^{*} =已删除$ ). 在出现紧急向量（圆， ${S公司}^{S公司 F类} =易受影响$ , $我^{S公司 F类} =感染$ )，该病媒最初将通过叮咬一名垂直感染者而感染 $(我 \in 我^{*})$ 然后会将感染传染给幼稚的狗（in $S公司$ )，用正方形表示。一次 $| 我 | > 0$ ，未感染的病媒可以从垂直感染或病媒感染的个体（虚线）感染到不同的感染状态( $我 = 感染$ , $R（右） = 远离的$ )根据人口水平模型（实线）。这个数字在本文的电子版中以彩色显示，任何提及颜色的地方都是指那个版本。

1.1. 流行病分区模型

在确定性和随机流行病分区建模方面已经做了大量工作，主要用于水平传播（例如。，科马克和麦肯德里克1927;Lekone and Finkenstädt 2006年). 其中一些工作特别侧重于媒介传播感染，其中包括媒介物种的分区模型(萨马特和珀西2012;Mukhtar等人2018). 这种方法取决于估计病媒物种中感染个体的总数。许多疾病也可以垂直传播，包括风疹、恰加斯病和艾滋病(Busenberg和Cooke 1993). 涉及垂直传输的模型相对较少，因为它通常被认为不那么重要。当它被包括在内时，垂直模式通过出生过程被纳入人口水平模型（具有水平传播）(安德森和1979年5月;Li等人，2001年;Zou等人，2017年). 由于这种模式通常伴随着水平传输，因此还没有引入仅用于垂直传输的模型。然而，垂直是美国唯一已知的ZVL传输模式，因此这需要一种新的建模方法。

为此，我们提出了一个单独的水平分段模型来研究纯垂直传输动力学。这使我们能够利用已知的接触过程，并将单个协变量纳入模型中，同时使用与人群级流行区模型兼容的框架。我们还通过转移概率将垂直和媒介感染的宿主贡献和媒介物种纳入熟悉的种群级SIR框架。

1.2. 复制数字

生殖数（RN）是流行病学中的一个重要数量。最简单的形式是，基本生殖数（BRN）是完全易感人群中一个原发病例产生的继发病例总数(迪茨1993). 虽然这一数量在水平传播感染的背景下最自然地被探索，但它对垂直传播也有意义。我们认为每一窝幼崽都是完全易感的，并且会接触到一个感染者，即母亲。然后，BRN是每个感染母亲的预期幼崽数量。我们计算了诊断阴性和阳性母亲的BRN，以评估母亲状况对幼崽健康的影响。

该定义在两个重要方面存在限制，因此在应用于ZVL矢量传输时存在问题。首先，它需要一个完全易感人群，这几乎是不现实的，不适合人群中已确定的感染。第二，它在时间上保持不变，限制性太强。例如，如果存在感染季节性，或者如果引入干预措施，则恒定RN无法捕获这些变化；它必须在一些特定条件下重新计算。研究人员引入了更多通用RN来解决这些缺陷，包括时间变化和缩放版本，称为有效生殖数(Chowell等人，2004年,Lekone and Finkenstädt 2006年).

Brown、Oleson和Porter（2016）引入了一个更灵活的数量，即“经验性调整的生殖数”，它只需要在感兴趣的人群中单个感染者产生的预期继发感染数来定义RN。虽然这是本文所用随机SIR模型的自然表示，在其当前的公式中，它容纳了一个具有单一传染类别的模型。在我们的应用程序中，有两种不同的传染源：垂直(我*)和病媒感染者(我). 在假设这些传播模式是不相交的（狗可以通过一种模式感染，但不能同时通过两种模式感染）的情况下，我们扩展了经经验调整的繁殖数，从而得出ISEARN。这是一个适用于多宿主疾病的加性量，它量化了每个感染源对维持疾病的贡献。

2.单个SIR模型：垂直传输

2.1. 数据和分类

美国疾病控制中心和爱荷华大学彼得森实验室通过对主要位于美国中西部的猎犬种群进行的监测研究，收集了2005-2008年的数据。虽然垂直传输婴儿乳杆菌已在多个品种中观察到(Rosypal等人，2005年,Gaskin等人，2002年)，我们的分析仅限于猎狐犬，因为感染过程可能因品种而异(莫雷诺和阿尔瓦2002). 该数据集包含70只个体幼崽，每只幼崽都有个体水平的数据，包括出生年份，以及至少两个时间点的三种诊断测试中的至少一种的结果：免疫荧光抗体-利什曼原虫抗体测试（IFAT）、定量聚合酶链反应（qPCR）和双通道平台（DPP®）犬内脏利什曼病（CVL）。对于幼崽出生年份的每只幼崽的母亲，我们也至少有一个测试结果。这组数据中包括的所有狗都是由母亲所生，这些母亲在其一生中的某个时间段至少进行了一次测试，结果呈阳性，因此所有幼犬都暴露于宫内婴儿乳杆菌。探索性分析可在Web附录.

对于每只幼崽，母亲在怀孕期间的状态和每次幼崽的状态被分类为 $S公司$ （易感）或 $我$ （传染性）基于三种检测结果：IFAT、qPCR和DPP®CVL。对于IFAT，稀释度等于或大于1/64人是积极的。qPCR测试根据标准曲线和41的截止值得出阳性/阴性结果。对于DPP®CVL，如果测试在15分钟内呈阳性，则为阳性。狗被分为 $S公司$ 如果检测结果都是阴性。虽然我们使用“易感”来与传染病建模术语保持一致，但狗 $S公司$ 但寄生虫水平低于检测极限。如果至少有一项测试呈阳性，我们将狗分为 $我$ 根据寄生虫培养和体检，这些检测与感染密切相关(Larson等人，2017年). 我们称之为“诊断阳性”。狗被归类为已被移除 $(R（右）)$ 死亡或以其他方式离开人口。在70只狗中，有22只出生于 $S公司$ 48人出生于 $我$ 母亲。假设狗的进步与图1，左栏。

2.2. 可能性和先验

我们采用多项式模型(Ozanne等人2019年). 让 ${Z轴}_{我 j个}^{c（c）}$ 表示感染状态我^第个狗在时间j个对于我= 1,…，N个,j个= 1,…，T型、和 $c（c） \in {S公司, 我, R（右）}$ .时间索引，j个，是j个^第个监测开始以来的一年。转移概率是年龄和孕期母亲状态的逆logit函数（参见Web附录). 可能性是

({Z轴}_{我, j个 + 1}^{我}, {Z轴}_{我, j个 + 1}^{R（右）}, {Z轴}_{我, j个 + 1}^{S公司}) ∣ {Z轴}_{我 j个}^{S公司} ~ 多项式 (1, ϕ_{我 j个}^{(S公司 \cdot)});

(1)

{Z轴}_{我, j个 + 1}^{R（右）} ∣ {Z轴}_{我 j个}^{我} ~ 伯努利 (ϕ_{我 j个}^{(我 R（右）)}) .

(2)

狗通常是幼崽的成员，因此此应用程序的转移概率可以包含随机幼崽项。然而，我们正在对纯种猎狐犬的感染过程进行建模，这是一个相当同质的群体。根据母亲怀孕期间的状况和幼崽年龄，幼崽可以被视为独立的。我们放置了N个（0,1）先验β,θ、和ξ; 更分散的先验给出了可比较的估计。

2.3. 模型拟合和验证

利用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）拟合垂直传输的个体级SIR模型。使用Metropolis-within-Gibbs算法执行更新。相关分布、算法和R代码可在web附录通过比较每个隔间中观察到的计数来评估模型拟合度 $(S公司, 我, R（右）)$ 在每个年龄段（0-10岁）使用后验预测p值进行后验预测计数(Gelman等人，1996年). 对于观测数据，Y（Y）^{光突发事件}，对于每个后验预测数据集， ${Y（Y）}^{(我)} (我 = 1, \dots, n个)$ 、测试统计 ${X（X）}^{2} (Y（Y）) = \sum_{c（c） \in {S公司, 我, R（右）}} \sum_{j个 = 0}^{吨_{米一 x}} \frac{{[{Y（Y）}_{j个 c（c）} - E类 ({Y（Y）}_{j个}^{*})]}^{2}}{变量 ({Y（Y）}_{j个 c（c）}^{*}))}$ 已计算。 $E类 ({Y（Y）}_{j个 c（c）}^{*})$ 和 $变量 ({Y（Y）}_{j个 c（c）}^{*})$ 分别表示后验预测均值和方差，以及吨_最大值是最大观察年龄。那么，后验预测p值为 $P（P） [{X（X）}^{2} ({Y（Y）}^{(我)}) > {X（X）}^{2} ({Y（Y）}^{o个 b 秒}) ∣ {Y（Y）}^{o个 b 秒}] \approx \sum_{我 = 1}^{n个} 1_{{{X（X）}^{2} ({Y（Y）}^{(我)}) > {X（X）}^{2} ({Y（Y）}^{o个 b 秒})}} / n个$ 。对于吨_最大值在2-5之间，后验预测p值大于0.3。a为0.416吨_最大值4，这相当于观察到的平均死亡年龄。在数据较为稀疏的地方，观察到的预测p值较低。例如，5岁以后，一半以上的观察结果丢失（参见Web附录)而可用的数据主要是由于被移除的类别是一种吸收状态，即在5岁或5岁之前被移除的狗仍处于该类别，并且不通知任何隔室转换。然而，当模型受到非吸收态观测的限制时，拟合就足够了。

3.人口SIR模型：矢量传播

垂直传输时婴儿乳杆菌存在于巴西等流行地区(da Silva等人，2009年)，我们不能直接研究这种传播模式，因为垂直感染和媒介感染的狗是无法区分的。因为在美国，垂直传播是犬类中唯一已知的传播方式(Duprey等人，2006年,Schantz等人，2005年,Schaut等人，2015年,翁等人，2012年)，我们有一个独特的机会，不仅可以研究感染的个体水平动态，还可以研究如果媒介传播在美国出现，对更大（幼稚）犬群感染传播的潜在影响。垂直维持的水库是该病媒的初始感染源(图1). 天真的狗可以从病媒获得感染，并成为第二个传染源。

为了研究现有垂直感染犬群的影响， ${C类}^{*}$ 感染在幼犬群中传播时， $C类$ （注： ${C类}^{*} + C类 = {C类}^{一我我}$ ，所有狗在一个特定的地区），我们提出了一个人口水平的SIR模型。在模拟研究中，我们检查了ISEARN的各种感染率选择，λ和人口规模 $(| C类 |)$ 虽然我们检查婴儿乳杆菌在垂直传播的个体水平上的传播动力学，重要的是在人群水平上研究媒介传播，因为这最好地反映了巴西等流行国家的可用数据，在这些国家，很少有针对个别犬的广泛信息。我们可以在这些模拟中追踪垂直和媒介衍生感染，所以垂直暴露的狗 $({C类}^{*})$ 按照个体层次模型进行。

3.1. 沙蝇数据

为了了解沙蝇的进食行为，沙蝇被喂食不同ZVL临床状态的镇静剂狗。使用标准程序识别受感染的苍蝇；292只喂食过的苍蝇中有192只受到感染。请参见Web附录了解程序详细信息。

3.2. 数据模型

如中所述第3.1节，我们有关于女性比例的数据长须钩虫在美国，当喂食受垂直感染的狗时，沙蝇感染。我们假设任何载体的感染率与长须钩虫在实验中使用，所有的苍蝇在叮咬有传染性的狗后感染的可能性相同。

让 ${Z轴}_{我}^{(旧金山)}$ 表示喂食诊断呈阳性的狗时被发现感染的沙蝇数量。虽然垂直接触诊断阴性的母亲可以将感染传播给后代，但寄生虫载量太低，无法通过载体传播(Vida等人，2016年). 模型是 ${Z轴}_{我}^{(旧金山)} ~ 二项式 ({N个}^{(旧金山)}, ρ_{我})$ ;N个^{（平方英尺）}=292和ρ_我= 0.65.

3.3. 流程模型

我们感兴趣的是，垂直暴露人群中的新传病媒介如何影响幼稚的狗。在存在矢量传输的情况下，我们提出了以下具有链式二项式结构的过程模型。这可以用多项式似然表示，但链式二项结构更常用于人口水平的流行区模型(Brown等人，2016年,勒费弗尔1990,Lekone and Finkenstädt 2006年). 对于k^第个自病媒出现以来的一个月，k∈1，…，24 $π^{(S公司我)} ({t吨}_{k}) + π^{(S公司 R（右）)} ({t吨}_{k}) < 1$ ,

我^{(S公司 我)} ({t吨}_{k}) ~ 二项式 (S公司 ({t吨}_{k - 1}), π^{(S公司 我)} ({t吨}_{k})),

(3)

{R（右）}^{(S公司 R（右）)} ({t吨}_{k}) ~ 二项式 (S公司 ({t吨}_{k - 1}) - 我^{(S公司 我)} ({t吨}_{k}), π^{(S公司 R（右）)} ({t吨}_{k})),

(4)

{R（右）}^{(我 R（右）)} ({t吨}_{k}) ~ 二项式 (我 ({t吨}_{k - 1}), π^{(我 R（右）)} ({t吨}_{k})) .

(5)

时间k+1，狗的隔间总数 $C类$ 是这些总和在时间上的确定函数k以及当时的过渡隔间k+ 1. 对于狗 $C类$ ，从 $S公司 \to 我$ 在时间k这取决于感染犬的比例以及沙蝇因捕食感染者而感染的可能性。计时计数k是 ${S公司}^{*} ({t吨}_{k}) = \sum_{我 = 1}^{{N个}_{k}^{*}} {Z轴}_{我 j个 (k)}^{S公司}$ , $我^{*} ({t吨}_{k}) = \sum_{我 = 1}^{{N个}_{k}^{*}} {Z轴}_{我 j个 (k)}^{我}$ 、和N个*(t吨_k) =S公司*(t吨_k)+我*(t吨_k).

3.4. 参数模型

我们假设一个齐次泊松接触过程。狗被咬的速度很快λ_k月k如果有狗进来 $C类$ 被感染的沙蝇叮咬，很可能会感染第页.传染性沙蝇在种群中的比例应取决于当时垂直感染和媒介感染的狗的比例k以及未受感染的沙蝇与受感染的狗接触后感染的可能性。假设没有咬的偏好， $δ_{k} = ρ_{我} (\frac{我 ({t吨}_{k - 1})}{N个 ({t吨}_{k - 1}) + {N个}^{*} ({t吨}_{k - 1})}) + ρ_{我} (\frac{我^{*} ({t吨}_{k - 1})}{N个 ({t吨}_{k - 1}) + {N个}^{*} ({t吨}_{k - 1})}) = δ_{k}^{我} + δ_{k}^{我^{*}}$ 。该术语包含矢量和垂直传输贡献，其中后者(我*(t吨_k−1)，使用单个级别的垂直传输模型计算第3节.

长须钩虫沙蝇通常存活10天或更少（Dia-Albiter等人，2011年）。我们假设美国的一种媒介生物的寿命与此类似，并且说明了在一个月初有传染性的苍蝇和那些没有传染性但在那个月会感染的苍蝇，然后咬一只易感的狗。这个 $S公司 \to 我$ 转移概率是一阶马尔可夫过程： $π^{(S公司我)} ({t吨}_{k}) = 1 - {e（电子）}^{- {δ_{k - 1} 我 (k > 0) + {(1 - δ_{k - 1})}^{我 (k > 0)} δ_{k}} {λ_{k} 第页}}$ 。对于k>0,δ_k是感染性沙蝇的比例；(1−δ_k)δ_k表示非感染性沙蝇感染的可能性。在k=0，没有苍蝇具有传染性。我们分解 $π^{(S公司我)} ({t吨}_{k})$ 从中获取转移概率 $S公司 \to 我$ 由于病媒传播，病媒从两个不同来源感染： $我$ 、和 $我^{*}$ 和关联的RN。概率 $S公司 \to 我$ 因矢量源照射而产生的过渡 $(我)$ 例如，是 $π^{(S公司我)} (t吨, 秒_{我}) = π_{我 ∣! 我^{*}} (t吨) [1 - P（P） (A类 (t吨, 秒_{我^{*}}))]$ .P（P）(A类(t吨,秒_我*)是指被感染的概率t吨由于垂直感染的沙蝇叮咬； $π^{(S公司我)} ({t吨}_{k}, 秒_{我}) = 1 - {e（电子）}^{- {δ_{k - 1}^{我} 我 (k > 0) + {(1 - δ_{k - 1}^{我})}^{我 (k > 0)} δ_{k}^{我}} {λ_{k} 第页}}$ 。请参阅Web附录用于派生。其他概率为 $π^{(S公司 R（右）)} ({t吨}_{k}) ~ 贝塔 (α^{(S公司 R（右）)}, β^{(S公司 R（右）)})$ 和 $π^{(我 R（右）)} ({t吨}_{k}) ~ 贝塔 (α^{(我 R（右）)}, β^{(我 R（右）)})$ ，假定随时间变化为常数。

3.5. 模拟研究

这些模拟有两个目的。首先，我们展示了一种适用于垂直和水平传输区域的潜在建模方法。有必要制定适用于两种传播模式地区的方法，以全面规划和评估公共卫生干预措施。针对矢量传输的程序和针对垂直传输的程序操作不同，可能需要协调或组合(米罗等人，2018年). 此外，忽视垂直传播细节的常见水库控制方法（例如扑杀）可能无法控制种群中感染性生物体的维持。其次，我们可以评估垂直维持的犬只蓄水池如何在出现紧急媒介传播的情况下感染幼稚犬只。具体来说，我们观察如果一个矢量在我们在垂直传播模型中考虑的最后一个时间点出现（在这种情况下是2018年）会发生什么，并假设我们可以从出现开始观察这个过程。我们用不同组合的(第页·λ、 N个); 我们考虑以下所有组合第页= 0.01,λ从10口到200口（平均每月咬一口），N个= {50,100,500}. 请注意λ和第页无法识别，所以我们修复第页用于模拟和变化λ。我们假设 $E类 (π^{(S公司 R（右）)}) = 0.0005$ , $β^{(S公司 R（右）)} = 1$ , $E类 (π^{(我 R（右）)}) = 0.2$ 、和 $β^{(我 R（右）)} = 1$ 。我们通过替换采样1000倍后验参数估计值，将垂直传输室模型拟合到ZVL监测数据。然后，我们使用后验估计将垂直暴露的犬只数量向前传播24个月，并计算每个月垂直感染犬只的数量k同时，我们根据中描述的种群模型模拟了媒介感染数据第3节对于以下所有组合(第页·λ、 N个).

4.复制数字-两种传输模式

RN是量化人群感染传染性的最常用方法(安德森和1991年5月). 在本节中，我们提供了垂直和矢量传播的RN公式，作为垂直和矢量维持水库的结果。

4.1. 垂直传输的基本复制数

当感染通过胎盘传播时，感染性母犬只会将感染传递给其幼崽，因此潜在感染性接触的数量是一窝幼崽的数量。计算垂直传输的BRN $我$ 例如，母亲，我们决定了幼崽的预期数量（出生于 $我$ 母亲）在生活中的某个时候被感染。

我们模拟实现垂直暴露的幼崽，以估计繁殖数量，如下所示。我们将垂直传输SIR模型拟合到ZVL数据，并用1000倍的后验参数估计值进行替换采样。对于每个 $我 \in {1, 2, \dots, 1000}$ ，我们认为N个*=70只幼崽，从0岁开始，并将这些幼崽分配给 $S公司$ 母亲和 $我$ 根据二项式计算的母亲(N个*，1/2）分布。我们假设有相等数量的 $S公司$ 和 $我$ 母亲（每人7人）。使用后验参数估计 ${(β, θ, ξ)}^{我}$ ，我们向前繁殖幼崽并计算曾经进入 $我$ 类别。正式地，让 ${Z轴}_{我 j个}^{我 ∣ S公司}$ 如果是个人，则为1我成为新的血清阳性 $(我)$ 在时间j个否则为0。让 ${Z轴}_{我}^{M（M）} (米)$ 如果是个人，则为1我的母亲处于感染类别米在…时我的出生，否则为0。然后，对年母亲的BRN进行实证估计 $米 \in M（M） = {{S公司}^{*}, 我^{*}}$ 是 ${R（右）}_{0}^{米} = \frac{\sum_{j个 = 1}^{J型} \sum_{我 \in {N个}_{米}^{*}} {Z轴}_{我 j个}^{我 ∣ S公司}}{M（M） (米)}$ .如果 ${R（右）}_{0}^{米} > 1$ ，由于感染源，感染将在人群中持续米.

4.2. 用于矢量传输的ISEARN

让我_我(t吨_k，秒_b)成为个人我在被一只沙蝇叮咬后感染，沙蝇是从一名感染者身上感染的 $b \in B类 = {我, 我^{*}}$ 那么，可归因于个人的继发感染的预期数量b是 $E类 [\sum_{我 = 0}^{{N个}_{k}} (我_{我} ({t吨}_{k}, 秒_{b}))] = S公司 ({t吨}_{k}) \cdot P（P） (我_{我} ({t吨}_{k}, 秒_{b}) ∣ 我 \in S公司) = S公司 ({t吨}_{k}) \cdot π^{(S公司我)} ({t吨}_{k}, 秒_{b})$ 此外b是下一代术语(Allen和van den Driessche 2008) $G公司 ({t吨}_{k}, 秒_{b}) = \frac{S公司 ({t吨}_{k}) \cdot P（P） (我_{我} ({t吨}_{k}, 秒_{b}) ∣ 我 \in S公司)}{b ({t吨}_{k})}$ 。下一代矩阵是

G公司 ({t吨}_{k}) = \begin{matrix} 我 \\ 我^{*} \end{matrix} \begin{matrix} 我 & 我^{*} \\ | \begin{matrix} \frac{π^{(S公司 我)} ({t吨}_{k}, 秒_{我}) S公司 ({t吨}_{k})}{我 ({t吨}_{k})} \\ 0 \end{matrix} & \begin{matrix} \frac{π^{(S公司 我)} ({t吨}_{k}, 秒_{我^{*}}) S公司 ({t吨}_{k})}{我^{*} ({t吨}_{k})} \\ 0 \end{matrix} | \end{matrix} .

如果b(t吨_k)为0，G公司(t吨_k，秒_b)定义为0。我们计算了个人每次保持感染状态的概率，t吨，并计算一段时间内预期感染的总数，以将结果概括为病原体的寿命。这给了ISEARN，

{R（右）}^{(E类 A类)} ({t吨}_{k}, 秒_{b}) = \sum_{t吨 = {t吨}_{k}}^{{t吨}_{\infty}} G公司 (t吨, 秒_{b}) (\frac{b (t吨)}{\sum_{b \in B类} b (t吨)}) {(1 - π^{(我 R（右）)})}^{{t吨}_{k}} .

(6)

方程式6允许我们计算可归因于单一类型感染个体的预期（媒介传播）感染数量，从而深入了解感染群体与维持人群感染的相关性。例如， ${R（右）}^{(E类 A类)} ({t吨}_{k}, 秒_{我^{*}})$ 是每只垂直感染的狗的预计新媒介传播感染数量k。我们可以像解释其他RN一样解释ISEARN。如果 ${R（右）}^{(E类 A类)} ({t吨}_{k}, 秒_{b})$ 大于1，则由于来自传染源的媒介传播，预计寄生虫会进一步在人群中定居 $b \in B类$ .

如果 ${R（右）}^{(E类 A类)} ({t吨}_{k}, 秒_{b}) < 1 \forall b$ ，没有一个来源会导致进一步的寄生虫定植，但多个来源加在一起可能会导致寄生虫定植。我们可以计算总RN，以捕获由于所有来源的媒介接触而导致的新感染的总预期数量。推导 $S公司 \to 我$ 转移概率，我们假设事件集{我(t、秒_b)}相互不相交。因此， $\sum_{b \in B类} π^{(S公司我)} (t吨, 秒_{b}) = π^{(S公司我)} (t吨)$ (Web附录). 然后， ${R（右）}_{一 d日 d日}^{(E类 A类)} ({t吨}_{k}) = \sum_{b \in B类} \sum_{t吨 = {t吨}_{k}}^{{t吨}_{\infty}} G公司 (t吨, 秒_{b}) (\frac{b (t吨)}{\sum_{b \in B类} b (t吨)}) {(1 - π^{(我 R（右）)})}^{{t吨}_{k}}$ 。这与Brown、Oleson和Porter（2016）-经验性调整的生殖数量在空间位置上是相加的。如果 ${R（右）}_{一 d日 d日}^{(E类 A类)}$ 大于1，由于媒介传播，感染将在人群中增长。

5.推断

5.1. 垂直传输

我们实现了个性化的SIR模型(第2节)使用中描述的数据第2.1节该模型中参数的后中位数和95%可信区间如所示表1。估计的拦截是负值且相对较大。这对应于从 $S公司$ 这与观察到的过渡行为一致。母亲状况系数的95%可信区间（如果诊断为阴性，则为1，否则为0）右倾；85.5%的抽样参数估计值小于零。这表明出生于 $S公司$ 母亲。这意味着 $S公司 \to 我$ 出生至的幼崽在3岁之前的过渡 $我$ 母亲(图2，中间）。这在以下结果中也很明显β_三幼崽年龄和母亲地位之间的相互作用(表1).

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图2。

住院的中位对数相对风险（95%可信区间） $S公司$ （左），从 $S公司 \to 我$ （中心）和来自 $S公司 \to R（右）$ （右）适用于 $我$ 与年母亲所生的狗相比 $S公司$ .3岁之前，出生于 $我$ 母亲更有可能从 $S公司 \to 我$ .

表1

个别水平垂直传输模型参数的后验估计和对称95%可信区间。

	变量	中值的	95%可信区间
β₀	拦截	−2.020	(−2.473, −1.609)
β₁	母亲在 $S公司$	−0.438	(−1.311, 0.365)
β₂	（幼犬年龄） $(1_{{A类克 e（电子） > 2}})$	0.244	(0.052, 0.426)
β_三	（母亲在 $S公司$ *幼犬年龄） $(1_{{A类克 e（电子） > 2}})$	0.230	(−0.067, 0.546)
θ₀	拦截	−2.219	(−2.714, −1.780)
θ₁	母亲在 $S公司$	0.406	(−0.342, 1.122)
θ₂	（幼犬年龄） $(1_{{A类克 e（电子） > 5}})$	0.032	(−0.322, 0.290)
θ_三	（母亲在 $S公司$ *幼犬年龄） $(1_{{A类克 e（电子） > 5}})$	−0.110	(−0.636, 0.374)
ξ₀	拦截	−1.396	(−2.929, 0.079)
ξ₁	幼犬年龄	−0.449	(−1.031, −0.007)

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在图2，我们检查了从 $S公司$ （至 $S公司$ , $我$ 、和 $R（右）$ )作为幼犬年龄的函数。在这个过程中有相当大的可变性；对于所有跃迁，对数RR的95%可信频带覆盖零。当幼崽出生于 $我$ 母亲更有可能从 $S公司$ 到 $我$ 在3岁之前，他们不太可能在3岁之后过渡。这表明幼崽出生于 $我$ 母亲可能会转变为 $我$ 在生命早期。如果我们检查数据，这些狗也会早死。相反，那些出生于 $我$ 在3岁之前没有过渡期的母亲可能更健康，因为她们活得更长，过渡期更长（参见Web附录). 后来的一些结果似乎是受幸存者偏见的影响。

为出生于 $S公司$ 母亲和致 $我$ 母亲如中所述第4.1节中位数BRN为2.83，前者的95%可信区间为（2.20，3.47），后者的95%可信间距为（2.54，4.04）。结果汇总于图3对于86.3%的后验预测数据集， ${R（右）}_{0}^{我} > {R（右）}_{0}^{S公司}$ 。考虑到数据，这是令人信服的。这表明狗天生 $我$ 与出生于 $S公司$ 母亲。适合幼犬(<3年） $S公司 \to 我$ 对于出生于 $S公司$ 母亲；RR差异不显著，可能是由于样本大小。

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图3。

垂直传播生殖数的方框图。这两组的估计值都超过了1，因此妊娠期母体感染的任何一种程度都会导致一代又一代受感染狗的数量增加。95%可信区间 ${R（右）}_{0}^{我} / {R（右）}_{0}^{S公司}$ 为（0.870，1.603）。 ${R（右）}_{0}^{我} > {R（右）}_{0}^{S公司}$ 86.3%的后验预测数据集。

5.2. 模拟矢量传输

如中所述第3.5节，我们进行了模拟研究，以评估在存在紧急媒介传播的情况下，垂直维持的蓄水池对未暴露犬感染的贡献。我们考虑了2018年数据集中出现的狗，并研究了在媒介存在的情况下，这些垂直暴露的狗对各种大小的非垂直暴露的狗种群的潜在影响。在这个数据集中，2018年有四只狗的血清呈阳性。为了调查感染类别（垂直和媒介感染犬）对模拟人群感染的贡献，我们检查了ISEARN。

垂直维持水库中的媒介传播在未暴露人群中传播感染的可能性取决于月平均叮咬率(λ)以及感染性咬伤导致感染的可能性(第页). 什么时候？N个=100，总RN中位数超过1λ⩾20，当易感个体 $C类$ 筋疲力尽(图4). RN还取决于幼稚人群的规模(N个). 对于λ=25，繁殖数量中位数和相关变异性随着N个增加。这些结果表明，在合理的条件下，垂直维持的犬只蓄水池可能导致该地区存在媒介的幼犬感染。重要的是，虽然垂直和矢量ISEARN曲线的形状在这个模拟示例中相似，但提供单独的估计可以使这些结果和方法为解决每个传播机制的单独公共卫生干预措施提供信息。虽然从简单的拟合角度来看，一个更基本的模型可能会对总体生殖数量提供合理的估计，但这种方法仍会牺牲与VL等疾病的生物学和实际相关性。

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图4。

ISEARN和90%可信区间N个= 100,第页=0.01，以及λ=10（左），λ=20（左中），λ=60（右中），λ＝200（右），以及相应的隔间计数。这个数字在本文的电子版本中以彩色显示，颜色指的是那个版本。

回想一下，这些模拟是在假设没有移民或出生的情况下进行的。如果新的易感者进入人群，即使最初的人群规模很小，也可能在人群中持续感染（生殖数量大于或等于1）。此外，我们假设 $E类 (π^{(我 R（右）)}) = 0.2$ 和 $β^{(我 R（右）)} = 1$ .

6.讨论

在本文中，我们提出了两个贝叶斯分区模型和相关的RN：一个个体水平的SIR模型，用于研究垂直病原体暴露导致的感染进展婴儿乳杆菌美洲犬只的垂直传播动力学和一个人口水平的SIR模型，该模型结合了两种传染宿主和一种媒介的贡献，以研究垂直维持的犬只水库中紧急媒介传播对幼稚种群的潜在影响(图1). 我们为每个模型提供RN，以量化不同感染群体通过垂直传播或媒介传播对保持人群感染的平均贡献。

6.1. 垂直传输

母亲状况影响垂直传播归因感染的这一发现对巴西北部正在进行的VL传播研究有直接影响。在设计监测和扑杀程序时，了解母犬健康对幼犬病原体负荷（以及传染性）的作用有助于评估相关犬群。此外，通过对垂直传播过程的孤立研究，目前的研究可以直接提供混合传播生态模型中有关传播参数的先验信息。

6.2. 电位矢量传输

同样，在有病媒传播的地区，病媒控制措施只能暂时有效，并且在存在垂直维持水库的情况下，很容易退化。因此，为了适当评估多重重叠干预措施，未来的模型应将每项干预措施与目标传播过程（纵向或横向）联系起来。虽然这种干预的总体目标是通过多种传播机制和相应的干预措施将总RN降低到1的替代阈值以下，但可以通过多种干预策略来实现这一结果。通过分别评估垂直干预和针对病媒的干预措施的影响，未来的研究还将评估不同干预制度的成本效益。

6.3. 局限性和未来工作

虽然垂直模型和矢量仿真结果都为传输动力学提供了重要的见解，但这项工作存在局限性。首先，样本量很小，因为只有具有确定血统的狗才能用于研究母亲健康对婴儿乳杆菌感染进展。因此，本文的目的是建立研究这些进展动力学的方法。监测工作正在进行中，因此这些模型可以在未来应用于更大的样本。此外，在矢量传输模拟中没有纳入出生过程。如果非垂直暴露的犬只数量 $(C类)$ 由去势/绝育的个体组成。在出生或移民过程中，我们预计感染将持续存在于人群中，因为易感人群的数量将持续下去。最后，一个垂直维护的犬只库可能也会影响人类，因此额外的模拟可以解决人类健康问题。

最后，由于可用样本较少，本文将所有感染者归入一个类别。然而，婴儿乳杆菌-感染者可分为无症状或有症状(Fakhar等人，2008年,Laurenti等人，2013年,Sanchez等人，2004年). 无症状的时间通常比有症状的时间长得多，而且每种类型的个体将感染传播给沙蝇的比率各不相同(Laurenti等人2013).

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图5。

ISEARN和90%可信区间λ= 25,第页=0.01，以及N个=50（左），N个=100（中心），N个=500（右），以及相应的隔室计数。这个数字在本文的电子版本中以彩色显示，颜色指的是那个版本。

补充材料

补充文件

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补充文件2

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致谢

本出版物中报告的研究得到了美国国立卫生研究院福格蒂国际中心的支持，奖项编号为R01TW010500。内容完全由作者负责，不一定代表国家卫生研究院的官方观点。我们要感谢猎犬的主人允许我们参与这项研究，感谢多名兽医帮助我们获得这项工作所依据的样本。

脚注

支持信息

这个Web附录，在中引用第2节,三、和5以及包含软件和示例数据的zip文件，可在Wiley Online Library的生物统计学网站上获得。

工具书类

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多传播模式感染的贝叶斯分段模型及相关生殖数

玛丽·奥赞恩

格兰特·德·布朗

安吉拉·托普

布雷纳·M·斯科扎

雅各布·J·奥尔森

玛丽·威尔逊

克里斯汀·彼得森

关联数据

总结：

1.简介

1.1. 流行病分区模型

1.2. 复制数字

2.单个SIR模型：垂直传输

2.1. 数据和分类

2.2. 可能性和先验

2.3. 模型拟合和验证

3.人口SIR模型：矢量传播

3.1. 沙蝇数据

3.2. 数据模型

3.3. 流程模型

3.4. 参数模型

3.5. 模拟研究

4.复制数字-两种传输模式

4.1. 垂直传输的基本复制数

4.2. 用于矢量传输的ISEARN

5.推断

5.1. 垂直传输

表1

5.2. 模拟矢量传输

6.讨论

6.1. 垂直传输

6.2. 电位矢量传输

6.3. 局限性和未来工作

补充材料

补充文件

补充文件2

补充文件3

补充文件4

补充文件5

补充文件6

Web附录

致谢

脚注

工具书类