以下疾病的发病率和临床意义ESR1系列重度预处理转移性乳腺癌患者的突变

摘要

介绍

乳腺癌是全世界女性癌症死亡的主要原因。据预测，美国将诊断出23万多例浸润性乳腺癌，预计2015年将有4万多名患者死于转移性疾病。¹IV期转移性乳腺癌患者的五年生存率约为25%。¹在晚期乳腺癌患者中，60%-70%的患者患有雌激素受体（ER）+疾病。ERα是一种核转录因子，可促进ER+乳腺癌的增殖和生长。内分泌治疗因其抗肿瘤活性和良好的副作用而被广泛接受为基础治疗。与三苯氧胺阻断雌激素受体不同，芳香化酶抑制剂（AIs）主要用于减少雌激素合成，通常用作一线激素治疗，尤其是对患有转移性疾病的绝经后妇女。^2,三不幸的是，大约30%-40%的患者由于内在或新生阻力而对治疗无效。^2,三即使是对初始应答者，客观应答率也仅为20%-30%，中位无病生存期很短，可能是后天耐药的结果，从6个月到11个月不等。^2,4,5

内分泌阻力的发展（从头开始或获得性）是一个重大的临床挑战。在AIs进展后，使用类固醇AI（如依西美坦或ER下调因子fulvestrant）的二线激素治疗仅使30%的患者受益，EFECT试验显示，有效率仅为7%。⁵CONFIRM试验进一步证实了这一结果，尽管较高剂量的fulvestrant有较高的应答率和总体生存优势。^6,7内分泌抵抗的潜在机制仍有待阐明。获得性耐药性的推测机制包括雌激素依赖性生长、对低雌激素浓度的超敏反应、磷酸二糖醇3-激酶（AKT）上调，AKT是雷帕霉素途径的哺乳动物靶点，细胞周期蛋白D1过表达、ERα表达下调等。^8,9这些途径为治疗干预提供了潜在的靶点，以恢复对内分泌抵抗的敏感性。在BOLERO-2研究中，雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点埃弗罗莫司与依西美坦联合使用，在一些患者中被证明可以克服内分泌阻力。¹⁰依西美坦联合依维莫司已被临床指南广泛采用为二线方案之一。Palbociclib是一种细胞周期素依赖性激酶4/6抑制剂，是另一种在ER+乳腺癌中表现出活性的药物。¹¹

最近，ESR1系列突变已经开始作为另一种潜在的机制出现，与获得性内分泌抵抗有关。配体结合域（LBD）的突变产生一个无配体组成性激活的内质网。¹²报道的突变发生率在原发肿瘤中低至1%，在转移性内质网+乳腺癌中高达11%-55%。^10,13–15为了证实这一发现，并探讨进一步内分泌治疗在一大组接受重度预处理的晚期乳腺癌患者中的作用，我们对所有晚期乳腺癌的患者进行了回顾性研究，这些患者的肿瘤使用基础一（FO）测试进行了下一代测序（NGS）基因组分析。

方法

结果

讨论

在这项研究中，我们确定了28名患有ESR1系列341例晚期乳腺癌患者的突变。据我们所知，这是对内分泌难治性乳腺癌患者进行的最大规模的研究ESR1系列突变。第一个案例ESR1系列1997年，一名转移性乳腺癌患者发生突变。¹⁷随后，癌症基因组图谱研究网络未能发现任何ESR1系列原发性乳腺癌的突变。¹⁸最近，两项独立研究报告了体细胞ESR1系列11例ER+转移性乳腺癌患者中有6例（55%）和36例患者中有9例（25%）发生突变。^13,14Jeselsohn等人研究了由58例原发性乳腺癌和76例转移性乳腺癌组成的ER+样本。不ESR1系列在原发性ER+癌中检测到突变，但76例转移样本中有9例（12%）携带ESR1系列突变。¹⁹这些发现表明ESR1系列治疗无效患者中的突变是罕见事件；然而，港口是比较常见的ESR1系列ER+转移性乳腺癌患者的突变。The incidence ofESR1系列突变尚未确定，从12%到55%不等。^14,15,19Toy等人报告称，44名（11%）ER+乳腺癌患者中，有5名在接受人工智能治疗期间出现疾病进展ESR1系列BOLERO-2临床试验中的突变。¹⁴The incidence ofESR1系列这项研究中的突变似乎与Jeselsohn等人报告的12%（9/76）一致¹⁹除两名患者外，所有患者之前均接受过人工智能治疗。在我们的研究中，我们发现12.1%（27/222）的患者患有ESR1系列重度预处理HR+乳腺癌患者的突变(表1). 综上所述，这三项研究表明ESR1系列预处理ER+转移性乳腺癌患者的突变率约为12%。因此，ESR1系列突变似乎是转移性环境中的一种常见获得性突变，尤其是在以前接受过AIs的患者中。鉴于ER+乳腺癌的流行，晚期乳腺癌ESR1系列突变预计会影响大量患者，因此需要进一步研究。

所有28名患者均被发现窝藏ESR1系列影响LBD的突变，最常见的突变影响Y537（17/28，60.7%）和D538（9/28，32.1%），如表2和​和3。三临床前研究表明，LBD突变导致组成性、配体依赖性内质网活性，参与内分泌抵抗。^13,14,19我们研究中确定的所有28名患者均携带ESR1系列这种突变至少有一种内分泌疗法因AI而失败，这表明ESR1系列突变至少是内分泌抵抗的部分原因。克服阻力的临床意义ESR1系列突变将是显著的。在乳腺癌细胞系中的体内实验表明，高剂量他莫昔芬和富尔维斯特能抑制ESR1系列LBD突变。^14,19然而，目前还没有专门针对这一问题的前瞻性研究。在CONFIRM试验中，在患者先前内分泌治疗失败后，更高剂量的氟维司琼增加了无进展生存率和总生存率。^6,7对其潜在机制仍知之甚少。可以想象，一些患者可能已经获得ESR1系列因此，突变和较高剂量的fulvestrant更有效，有助于延长无进展生存期和总生存期。在我们的患者队列中，有五名患者在NGS测试前后立即服用标准剂量的fulvestrant（负荷剂量后每四周服用500毫克），其中只有一名患者在8个月内病情稳定。一名患者在NGS测试前服用三苯氧胺后没有反应(表4). 理想情况下，最好在NGS测试后立即评估所有接受内分泌治疗的患者，但在临床实践中，要确定足够的患者是非常困难的。然而，如果内分泌治疗进展中的患者ESR突变检测呈阳性，则不言而喻，该患者在检测后不会对相同的治疗产生反应。如果患者对内分泌治疗有临床反应并且ESR突变检测呈阳性，情况也可能相反。因此，我们将NGS前接受内分泌治疗的患者纳入本探索性分析。在我们的研究中，尽管患者人数很少，但临床受益率肯定低于CONFIRM试验中的报告。^6,7这似乎也表明治疗前景不大ESR1系列标准剂量富尔维斯特或他莫昔芬的突变携带者。相比之下，三分之三（100%）的患者在测试前和四分之二（50%）的患者测试后接受依西美坦和依维莫司治疗，至少6个月后病情稳定(表4). 70%（5/7）的临床获益率似乎与BOLERO-2研究报告的临床获益率一致，其中临床获益率约为51%。很有意思的是，我们可以了解到ESR1系列本研究中，突变对依西美坦和依维莫司有反应。目前尚不清楚氟维司琼与依西美坦加依维莫司对不同反应的病因。人们可以推测，标准剂量的三苯氧胺或富尔维斯特兰特太低，对ESR1系列突变患者。另一方面，ESR1系列在这个经过大量预处理的患者队列中，仅有突变似乎是一种罕见的现象，占到患有ESR1系列突变；93%的患者（26/28）除了ESR1系列突变(表2和​和3）。三). 很可能，这些基因组改变代表了内分泌抵抗的替代机制；因此，仅用富尔维斯特或他莫昔芬靶向上游ER并不足以抑制内分泌抵抗，内分泌抵抗可能来源于组成活性ER和/或下游信号分子。与BOLERO-2研究中的结果类似，PIK3CA公司,细胞周期蛋白D1、和成纤维细胞生长受体1也是我们研究中最常见的三种基因(表3).²⁰毫不奇怪，埃维莫司和依西美坦联合用药能够在七名患者中的五名患者中实现稳定病情，而无需专门针对ESR1系列突变。因此，为了有效地瞄准ESR1系列突变，可能需要结合有效的内质网靶向治疗，如更高剂量的fulvestrant或更有效的下游成分类似物和靶向治疗。最近，PALOMA-3研究表明，帕尔博西卜与富尔维斯特联合应用可提高HR+晚期乳腺癌患者的无进展生存率，这些患者此前接受了内分泌辅助治疗。生物标记物分析，包括ESR1系列人们热切期待着突变。²¹

结论

总之，我们的研究表明ESR1系列转移病灶NGS导致的最大队列晚期乳腺癌患者突变。此外，大多数患者至少有一个额外的基因组改变。需要进行前瞻性研究以更好地理解和克服ESR1系列-晚期ER+乳腺癌患者的衍生内分泌耐药性，使用更有效的抗ER药物结合针对下游成分的靶向治疗。

脚注

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