摘要
目标：评估N末端脑钠尿前肽（NT-proBNP）的测定是否可用于区分未经选择的连续住院患者中左室射血分数（LVEF）正常和降低的患者。
设置：丹麦哥本哈根市综合医院。
患者和设计：在10个月期间，2230名城市综合医院入院患者（80%的目标患者）进行了左心室功能超声心动图评估、综合临床评估，并在入院24小时内进行了N末端脑钠肽原（NT-proBNP）血液分析。排除原因是未经知情同意或在死亡或出院前未获得所需评估。37名患者的超声心动图不满意，因此最终研究的人数为2193人。
结果：NT-proBNP升高（≥357 pmol/l）表明LVEF≤40%（n=157）的患者敏感性为73%，特异性为82%。NT-proBNP浓度低于357 pmol/l的负预测值为98%。NT-proBNP浓度随年龄增长和LVEF降低而增加（p<0.05）。测定每个患者的预测NT-proBNP浓度（根据年龄、性别和血清肌酐进行校正）。在NT-proBNP值低于预测值的患者中，LVEF>40%的概率超过97%。随着测得的NT-proBNP增加到预测值的150%，该概率迅速降至70%。
结论：入院时对NT-proBNP的单次测量提供了未选择患者LVEF的重要信息。
关键词：利钠肽、N-末端BNP前体、收缩功能障碍
慢性心力衰竭是一种主要影响老年人的临床综合征。该综合征与高发病率和死亡率有关，通常可归因于左心室收缩功能障碍。1,2根据以前的报告，多达50%的左室射血分数（LVEF）降低的患者没有与慢性心力衰竭相关的临床症状。三这些患者可能多年没有症状，当出现症状或临床症状时，他们往往是非特异性的，该综合征可能会被误诊。
临床试验表明，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、螺内酯和一些β受体阻滞剂可显著降低收缩性慢性心力衰竭患者的死亡率和发病率。4–7因此，对这些患者来说，早期可靠地诊断左室收缩功能障碍是很重要的。由于其成本高且可用性有限，超声心动图和放射性核素心室造影不适合作为主要的诊断筛查工具，因此需要新的经济高效的诊断工具。在这方面，神经激素标记物可用于诊断左心室功能障碍。三，8,9
利钠肽主要在心脏内产生，并释放到循环中以应对壁张力的增加。10脑钠肽（BNP）与心房钠肽（ANP）相比，不仅从心房分泌，而且从心室分泌，尤其是在心力衰竭患者中。11在有症状和无症状的左心室功能不全患者中，几种心钠素的循环浓度升高，包括心钠素（ANP）、脑钠素（BNP）及其N端原激素（N端原氨酸钠肽（NT-proANP）和N端脑钠素原（NT-proBNP））。8,9,12最近较小的研究表明，BNP和NT-proBNP在检测左心室功能障碍方面可能优于ANP和NT-proANP。12,13最近，一种可靠且耗时较少的酶联免疫吸附试验（ELISA）方法被开发用于NT-proBNP的分析，因此NT-proBRNP可能是一种适合于诊断分析的肽。14
在本研究中，我们研究了NT-proBNP作为一种筛查工具的作用，该工具用于在一家社区医院入院时对一组未经选择的连续患者中识别左室收缩功能障碍正常和减轻的患者。
方法
患者和研究设计
1998年4月1日至1999年3月31日期间，哥本哈根地区城市综合医院（Amager医院）收治的所有40岁以上的患者都被邀请参加这项研究。在3644例入院患者中，3236例（89%）给出了书面知情同意书，408例（11%）被排除在外，原因如下：超声心动图检查前出院（n=155）；纳入前死亡（n=56）；精神或身体状况不允许书面知情同意（n=68）；以及缺乏知情同意（n=129）。病房医生对研究程序和实验室测试结果一无所知。然而，出于道德原因，向病房医生报告了13名患者的超声心动图结果（7例主要心包积液和6例严重瓣膜病）。
在研究的最后10个月，从2230名患者（这一期间包括80%的患者）中提取血样进行NT-proBNP分析。在这些患者中，37名患者的左室射血分数超声心动图测量结果不令人满意，剩下2193名患者被纳入研究。
这项研究得到了哥本哈根市区域伦理委员会的正式批准。
病史
入院后24小时内，所有患者均接受了结构化综合临床检查，包括心肺听诊。记录结构化病史，特别关注与心脏相关的症状（正呼吸、走楼梯或爬楼梯时呼吸困难、腿部水肿、利尿剂治疗引起的疲劳或体重减轻），包括已知的缺血性心脏病、高血压、慢性肺病、肝病和糖尿病。此外，还记录了有关吸烟习惯、饮酒和药物治疗的信息。在不了解LVEF和NT-proBNP结果的情况下，通过MB和VK获得病史。出院后，评估医院记录，并记录出院时的最终临床诊断、常规实验室结果和药物治疗。
心力衰竭的症状或临床症状
如果患者至少有以下特征之一，则认为存在慢性心力衰竭的症状或体征：正呼吸；以常规步速行走时呼吸困难；外周积液；使用利尿剂治疗后体重减轻；听诊罗音；或颈静脉扩张。
超声心动图
两名研究人员中的一名（MB或VK）在入院后24小时内使用Hewlett-Packard Imagepoint，型号M2410A（美国马萨诸塞州安多佛）进行了超声心动图检查。根据Teichholz及其同事对所有具有均匀收缩模式的受试者的LVEF进行评估。15如果存在不均匀收缩模式，则根据室壁运动指数估计LVEF。16LVEF降低定义为40%或更低。LVEF评估的观察者间差异为4%(第页= 0.95; n=12）。
NT-proBNP分析
在入院24小时内，于上午8点至10点采集血样。样品收集在含有EDTA的预冷管中，立即置于冰上，并在4°C下迅速离心。分离后，血浆储存在−80°C。NT-proBNP的测量是使用ELISA进行的，ELISA是一种用链霉亲和素涂层的微量平板进行的两步夹心分析。14本试验不需要提取样品，也不存在与ANP、NT-proANP、BNP或尿扩张素的可检测交叉反应。组间和组内方差分别为10%和3%，回收率介于104%和112%之间。LVEF>50%的患者中，85%的受试者NT-proBNP值低于357 pmol/l（1n（357）=5.9）。该值用作敏感性和特异性分析的正常上限。需要强调的是，357 pmol/l不是一个真正的正常值，而是从当前医院住院人群中得出的截断值。
统计
对于正态分布变量，值表示为平均值（SD）。所有统计分析均使用统计分析软件（SAS 6.12版；S−+3.3版）进行。其他连续变量以中值和范围表示。使用吨测试或F测试，以及Mann-Whitney U测试的中位数差异。用χ比较比例差异2测试。
使用多元logistic回归模型评估LVEF预测因子的效果是可行的。LVEF被选为因变量，而一组预测因子是年龄、性别、1n（NT-proBNP）和血清肌酐。使用广义加性模型研究年龄、1n（NT-proBNP）和血清肌酐对比值比的对数线性关系及其相互作用。17此外，还研究了所有低阶相互作用。对于其他类型的临床信息，使用logistic回归模型对LVEF降低的概率进行建模，以评估NT-proBNP的诊断价值。
通过使用一般线性模型对预测因子年龄、性别和血清肌酐进行1n（NT-proBNP）回归，构建了“预测NT-proBDP的百分比”测量值。使用logistic回归模型评估该指标预测LVEF≤40%的能力。p<0.05的概率值被认为是显著的。
结果
患者
纳入的2193名患者代表2193名入院患者；2061例（94%）为急性入院，132例（6%）为计划入院。患者被分配到不同的医院病房：冠状动脉护理病房（17%）、内科病房（54%）、骨科病房（14%）和普通外科病房（15%）。入院时，35%的患者接受利尿剂治疗，10%的患者接受ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂治疗。患者的基线特征如表1所示。
表1
| 所有患者（n=2193） | LVEF≤40%（n=157） | 左室射血分数>40%，≤50%（n=244） | LVEF>50%（n=1792） |
| 年龄（年）（中位数（范围）） | 73 (40–104) | 77 (41–97) | 77 (41–95) | 72* (40–104) |
| 性别（男性） | 41 | 57 | 52 | 38* |
| 高血压病史 | 26 | 32 | 31 | 24 |
| IHD的历史 | 23 | 56 | 39* | 18* |
| 肺部疾病史 | 19 | 24 | 18 | 19 |
| 吸烟者 | 42 | 35 | 37 | 44* |
| 糖尿病 | 12 | 17 | 15 | 11 |
| CHF的任何症状或体征 | 43 | 74 | 53个* | 39* |
| NT-proBNP（中值）（pmol/l）（范围） | 110 (0–12464) | 860 (21–12464) | 280* (5–7637) | 81* (0–5903) |
超声心动图
LVEF测量值呈正态分布，平均值（SD）为59（11）%。157名患者（7%）的LVEF≤40%，其中26%的患者没有充血性心力衰竭的症状或体征。LVEF≤40%的患者通常是男性，平均年龄为6岁，与LVEF＞50%的患者相比，缺血性心脏病的患病率更高。此外，左室射血分数≤40%的患者的NT-proBNP中位数显著高于左室射血分数正常（>50%）的患者和左室射水量在40-50%之间的患者。
单次测量NT-proBNP预测LVEF降低
NT-proBNP值的对数（1n）转换产生了具有正态分布的数据集。NT-proBNP的中值为110 pmol/l（1n 110=4.7）。LVEF和1n（NT-proBNP）之间的关系如图1所示我们发现1n（NT-proBNP）与LVEF呈负相关。表2显示了当应用于整个研究人群和有任何充血性心力衰竭症状或体征的患者时，单次测量NT-proBNP对检测LVEF≤40%的诊断价值。当应用于整个研究人群时，仅NT-proBNP（截止值357 pmol/l）的敏感性为73%，特异性为82%，阳性预测值为24%，阴性预测值为98%。在有充血性心力衰竭症状或体征的亚组中也获得了类似的结果。
显示左心室射血分数（LVEF）和1n平均值（NT-proBNP）之间相关性的误差条。1n（55 pmol/l）=4；1n（2981 pmol/l）=8。NT-proBNP，N-末端脑利钠肽原。
表2
NT-proBNP检测左室射血分数≤40%的诊断价值
| 所有患者（n=2193） | CHF的任何症状或体征（n=928） |
| 敏感 | 73% | 78% |
| 特异性 | 82% | 76% |
| 正预测值 | 24% | 30% |
| 负预测值 | 98% | 96% |
| AUC公司* | 0.85 | 0.84 |
| 左室射血分数≤40% | 7% | 12% |
建立受体工作特征（ROC）曲线，以评估NT-proBNP检测LVEF≤40%的敏感性和特异性（图2). 没有患者其他信息的单个NT-proBNP值的诊断值反映在ROC曲线下0.85的区域。58名患者（3%）的射血分数严重降低（≤30%），NT-proBNP在该人群中的诊断价值更高，ROC曲线下面积为0.89（数据未显示）。
受体工作特征（ROC）曲线显示了N末端脑钠素原（NT-proBNP）识别左室射血分数（LVEF）≤40%患者的能力。
临床变量、NT-proBNP和LVEF之间的关系
在总人群中，发现NT-proBNP的血浆浓度随年龄增长而增加。此外，当根据LVEF将患者分为三组（0-40%，40-50%，50%+）时，可以确定三个独立的回归线（图3). 当我们排除所有超声心动图异常（LVEF<50%、肥厚、心室增大或瓣膜疾病）和血清肌酐升高的患者时，NT-proBNP浓度仍与年龄相关（数据未显示）。
散点图显示年龄与1n（NT-proBNP）之间的相关性。根据左室射血分数（LVEF）将患者分为三类；LVEF≤40%，LVEF>40%但<50%，LVEF为50%或以上。根据LVEF值确定的三条直线有显著差异（p<0.001），但斜率没有差异。1n（7 pmol/l）=2；1n（8103 pmol/l）=9。NT-proBNP，N-末端脑利钠肽原。
多元回归分析检测NT-proBNP、年龄、性别、血清肌酐和LVEF之间的关系。在结果模型中，年龄和NT-proBNP的组合对于预测LVEF≤40%非常重要，而性别和血清肌酐的影响很小。
基于NT-proBNP和临床变量的LVEF预测
考虑到性别、年龄、心肌梗死史、心绞痛和高血压，NT-proBNP浓度在预测低LVEF方面具有强大而显著的诊断价值（p<0.001）。因此，NT-proBNP作为筛查工具的有用性明显大于从患者病史中获得的临床信息。根据年龄、性别和血清肌酐的信息，可以确定每个患者的预测NT-proBNP值。该值表示任何给定年龄段的平均NT-proBNP，其中考虑了性别和血清肌酐。因此，每个患者都有NT-proBNP的预测值和实际测量值。这两个值之间的差异可以用预测值的百分比表示（与肺功能指数一样）。在图4中，预测的NT-proBNP设置为100%。该图说明了LVEF大于40%的概率，作为预测NT-proBNP百分比的函数。对于NT-proBRNP值小于预测值的100%，LVEF>40%的概率大于97%。NT-proBNP值为预测值的150%时，LVEF大于40%的可能性只有70%。
射血分数（EF）高于40%的概率与预测的N末端脑钠肽原（NT-proBNP）百分比有关。预测的NT-proBNP基于性别、年龄和血清肌酐测量值（显示95%置信区间）。
讨论
本研究的主要发现是，NT-proBNP的浓度随着年龄的增长而增加，NT-proBNP随着LVEF的降低而增加。此外，NT-proBNP“正常”值的负预测值非常高（98%），因此，NT-proBNP似乎是排除入院时LVEF下降的有用工具。
先前的研究表明，当左心室收缩功能受损时，几种利钠肽的浓度会增加。现在越来越多的证据表明，这些肽可能有助于诊断收缩功能障碍和作为预后标志物。一般来说，BNP被认为优于ANP及其前激素，作为收缩功能障碍和LVEF降低的标志物。9,13,18–20在BNP组中，NT-proBNP比BNP更准确地区分LVEF正常和受损的患者。12,21然而，由于NT-proBNP最可能反映心肌壁张力，因此应记住，它可能还确定了除LVEF降低外，以壁应力增加为特征的其他心脏病。
左心室收缩功能的鉴定
这是首次研究NT-proBNP在大范围连续住院患者入院时的诊断价值。94%的入院患者为急性期，低LVEF（≤40%）的患病率为7%，其中75%的患者出现与心力衰竭相关的症状或发现。对于总人群中LVEF≤40%的识别，NT-proBNP的负预测值为98%，ROC曲线下的面积为0.85。在心衰症状或体征患者亚组中，NT-proBNP对LVEF≤40%的识别具有相似的值。这一发现与Dao及其同事的最新数据一致，22世卫组织报告称，在一组在紧急护理环境中接受治疗的呼吸急促患者中，BNP测量能够确定心力衰竭，其敏感性和阴性预测值为98%。在不太急性的情况下，BNP和ANP也被发现在心力衰竭诊所就诊的患者中具有诊断价值。8,23以前没有对未经选择的患者组进行NT-proBNP的研究，但在格拉斯哥家庭医生名单中的随机样本中，McDonagh及其同事表明，BNP在检测LVEF≤30%时的总体诊断准确率对应于0.88的曲线下面积（AUC）（灵敏度77%，特异度87%）。9LVEF值≤30%在当前人群中的患病率为3.0%，NT-proBNP确定这组患者具有类似的诊断准确性（AUC=0.89；敏感性90%，特异性73%）。在接受超声心动图检查的患者中，NT-proBNP也被发现对检测LVEF降低的患者有价值。24
在使用环路利尿剂和ACE抑制剂治疗后，BNP浓度似乎下降，这可能反映了左心室充盈压力的降低。25,26另一方面，我们的许多收缩功能障碍（LVEF≤40%）患者在入院时已经接受了利尿剂（62%）和ACE抑制剂/血管紧张素II拮抗剂（27%）治疗。尽管如此，LVEF和NT-proBNP浓度之间的关系仍然保持不变，并且单个NT-proBNP测量的诊断价值与之前基于社区的研究结果相当。9
NT-proBNP和年龄
尽管坎贝尔和同事描述了33名健康女性的年龄相关性，但我们发现年龄增长和NT-proBNP浓度增加之间的相关性在以前的研究中还没有得到正确的确定。27Hunt及其同事发现LVEF≤45%的患者的年龄与BNP和NT-proBNP浓度之间存在显著相关性，但当在多变量模型中包括肌酐时，年龄因素被排除。12在本研究中，血清肌酐确实增加了预测LVEF降低的重要信息。以往大多数关于利钠肽的研究都将75岁以上的患者排除在外，或者只对年龄跨度较小的老年患者进行了研究，因此可能缺乏与年龄的相关性。28,29虽然NT-proBNP随年龄增加的原因尚不清楚，但在确定NT-proBHP的截止值时，这一发现值得考虑。因此，当在40岁患者的血液样本中发现NT-proBRNP浓度等于70岁患者的平均值时，应考虑升高。
临床环境中的NT-proBNP
我们的结果表明，NT-proBNP的单一测量提供了有关LVEF的重要信息。发现NT-proBNP的值与年龄相关，而性别和血清肌酐浓度并不影响NT-proBNP值。与肺生理学中使用的测量值类似（即预测肺功能的%），预测NT-proBNP的百分比可用于识别LVEF降低风险增加的患者。当使用预测的NT-proBNP百分比时，当实际NT-proBFP测量值超过预测值时，患者LVEF>40%的概率急剧显著下降。
结论
这似乎是第一项显示NT-proBNP浓度明显随年龄增长而增加的研究。在三个不同的LVEF间隔中，NT-proBNP的浓度随着年龄的增加而增加。此外，结果表明，NT-proBNP测量值低于预测值（校正年龄、性别和血清肌酐后）的患者有97%的确定性LVEF>40%。我们的结论是，入院时一次性测量NT-proBNP可以提供未经选择患者LVEF的重要信息。
