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图1

图1.来源:神经发育综合征的基础是多组蛋白H4基因的重复性从头错义变体。

队列中确定的H4变异体
(A) 在六个不同的H4基因中发现了高度重复的变异(H4C3型,H4C4型,H4C5型,H4C6型,H4C9型、和H4C11型)都编码一个相同的蛋白质。还显示了致病氨基酸变化的总流行率。N-末端甲硫氨酸是从组蛋白H4上切割而来的,因此所有编号都与成熟多肽有关,这与蛋白质文献一致。
(B) H4(橙色条带)受影响的残基要么聚集在朝向DNA的N末端α-螺旋上(簇1,紫色球体),要么位于核小体核心内埋藏的区域(簇2,橙色球体)。球体的大小表明影响该残留物的替代物的相对流行程度。

Federico Tessadori等人,《美国人类遗传学杂志》。2022年4月7日;109(4):750-758.
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图2

图2.来源:神经发育综合征的基础是多组蛋白H4基因的重复性从头错义变体。

组蛋白H4基因变异个体的临床特征
(A) 组蛋白H4基因变异的个体表现出身高、体重和大脑生长(OFC,枕额围)的降低;后者随着个体年龄的增长而显著进步。没有检测到由特定组蛋白H4基因或变异簇分离的基因型-表型模式。∗∗∗∗p<0.0001。
(B) 影响中线结构的面部畸形在队列中是明显的,但变量很大,没有明显的基因型-表型相关性。
(C) 个体可能会出现牙齿外观和位置异常(例如,P5、P25)。几个人反复出现的特征是上中切牙之间存在明显的间隙。
(D) 组蛋白H4基因变异的个体也表现出一系列脚趾异常,从没有异常(例如P21)到严重的2–3脚趾(P1,P28)或3–4脚趾(P25)并指,可以是双侧的。脚趾也可能短(第19页、第28页)。

Federico Tessadori等人,《美国人类遗传学杂志》。2022年4月7日;109(4):750-758.
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图3

图3.来源:多组蛋白H4基因之间的重复性从头错义变异体是神经发育综合征的基础。

H4变异体诱导斑马鱼胚胎发育缺陷
(A) 28 hpf胚胎的表型特征。斑马鱼胚胎28 hpf微注射编码野生型或单细胞期已鉴定变异体的mRNA后观察到的表型的代表性图像。不同的类别定义为一般发育和坏死。箭头,头部坏死;箭头,弯曲的尾巴。
(B和C)头部坏死(B)和弯曲尾巴(C)表型的高倍镜示例。
(D和E)如(A)所述的表型分类量化。(D)中报告的变异体微注射50 pg/胚胎,(E)中报告了100 pg/胚胎的额外测试。用哈希符号标记的数据之前在Tessadori等人。费希尔精确检验:ns,不显著;p>0.05;p<0.05;∗∗∗∗p<0.0001。比例尺:100μm(A);50微米(B和C)。

Federico Tessadori等人,《美国人类遗传学杂志》。2022年4月7日;109(4):750-758.

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