定义
临床实体的范围从覆盖下肢的精确皮肤出血（瘀点）到与内出血相关的致命性暴发性出血。临床医生应注意，当观察到与先前的创伤不一致的过度出血、发生在两个或多个解剖部位或持续24小时以上时，可能存在止血问题。
技术
医生通常会面临两个问题：什么临床和历史特征表明异常出血，以及合并症或药物之间的联系（如果有的话）？本章不讨论导致局部血管损伤的疾病，如消化性溃疡或癌症，而是集中讨论影响止血的系统过程。
良好的病史为识别出血性疾病提供了重要线索。目的是找到有用的点来预测那些真正有问题的患者。当发现重要的历史特征时，即使是凝血试验没有显示任何结果的患者，也应给予适当的怀疑。临床意义下讨论了出血时正常凝血试验的问题。潜在的有用信息可能是出血家族史、合并疾病、药物、出血模式（瘀点、瘀斑等）、出血持续时间以及影响出血的情况。
应询问患者是否有自发性鼻血和瘀伤，经血流超过5天，出血超过36小时“拔牙后的持续时间。自发性瘀伤很重要，但瘀伤的大小应超过3厘米才是明显的，并且在前一周内不服用阿司匹林。漂亮、肥胖的女性经常会在不知不觉中撞到物体，并形成小而无害的瘀伤，通常是在近端。询问输血情况很重要。”n任何类型的手术，尤其是小手术的要求。
创伤后血液渗入软组织的情况应通过询问患者或家属颈部、臀部或关节周围是否出现蓝色大面积肿胀来确定。一个活跃的年轻人几乎不可能有严重的出血问题，也不可能没有大的血肿、滑膜出血或肌肉组织出血。20岁以后开始的出血性疾病表明是后天性止血缺陷，而儿童时期开始的症状表明是先天性疾病。
必须有详细的药物史。许多药物都会影响血小板计数，但不会影响凝血蛋白，除非发生肝损伤或患者正在暗中服用香豆素或肝素。临床医生应该缩小视野，简化一个具体询问阿司匹林产品（非处方药，如Alka-Seltzer）的问题和非甾体抗炎药（NSAIAs），如果血小板计数正常。
多种药物可降低血小板计数；药物既可以抑制骨髓中血小板的生成，也可以增加外周血小板的破坏率。药物诱导的抑制可能发生在骨髓干细胞水平，影响血液中的所有细胞成分（全血细胞减少症），最显著的药物是癌症化疗药物。当血小板存活率降低时，发现孤立的血小板计数低。奎尼丁或含有磺胺类化学结构的药物通常是病原体，但已有50多种药物被报道。患者经常会患有血小板计数低的共病（如感染、肝病或自身免疫性疾病），因此可能需要及时观察以排除药物治疗的原因。血小板减少通常在停药后2周内消失，但如果存在骨髓低细胞性，则会缓慢得多，有时根本不会。
经验丰富的医生实践的艺术之一是从不充分的前提中得出充分的结论。出血类型为诊断提供了预测价值的进一步证据。有用的要点如下：
瘀点可归因于血小板或血管异常；如果出现全身症状，瘀点压痛且升高，则应怀疑是血管炎。
没有瘀点的大面积皮下瘀斑（瘀伤）表明肝脏疾病或血管性血友病导致凝血因子缺乏。
血肿通常表明血友病之一（因子VIII、IX或XI缺乏）。
紫癜（皮内出血）可能与瘀点或瘀斑有关，并可能具有过敏性含义，例如破坏毛细血管内皮的免疫复合物。这些过程可能在感染后6周内发生，可表现为紫癜和胃肠道出血的爆发性发作。
当毛细血管扩张发生在嘴唇或粘膜上时，预示着潜在的咳血、吐血、血尿或黑便。
开始在导管和出血部位周围渗血的住院患者应提醒医生检查弥散性血管内凝血、维生素K缺乏或血小板减少。
上述事件应作为制定合理诊断研究计划的指南。
基础科学
传统医学的核心概念是，凝血蛋白或血管壁和血小板聚集异常是静脉和动脉出血的病因。虽然在大多数情况下是正确的，但这些概念可能会被质疑为过于简单，无法解释可能发生的所有复杂出血问题。应该清楚的是，止血机制涉及血液保持液体或凝胶的相关生物和生理系统，可能会在许多方面发生改变。导致凝血的各种元素（血管内皮、血小板、可溶性凝血蛋白、纤溶酶和内在抗凝系统）之间没有共同点。一个或多个可以定量或定性地改变。因此，活动性出血也可能会耗尽凝血蛋白，因此很难区分最初的异常或刺激性异常与后来获得的缺陷。人们常常会试图在疾病状态和后来获得的异常凝血试验的解释之间建立一种时间关系。
由于血管壁损伤，启动了两个在血栓形成中起重要作用的过程。血小板附着于内皮下胶原；二磷酸腺苷（ADP）从它们的致密体中释放出来，这些致密体是血小板细胞质中的细胞器。在这个过程中，花生四烯酸通过一系列酶反应转化为血栓素a2通过前列腺素途径。该反应中的速率限制酶是环氧合酶，该酶被阿司匹林和非甾体抗炎药抑制。血栓素A2增强ADP的聚集能力，本身是一种有效的血管收缩剂。血小板聚集可能独立于血栓素A发生2这是阿司匹林对许多血栓闭塞性疾病患者缺乏保护作用的原因。
另一种被认为在血小板与内皮下细胞相互作用中很重要的机制是血管性血友病因子，我们可以称之为血小板超级胶。Von Willebrand因子（VWF）是因子VIII分子的一部分，它使损伤部位形成的初始血小板塞能够承受流动血液的剪切力。证据表明，VWF的活性取决于VWF与血小板膜蛋白受体糖蛋白I的相互作用b条因此，患者可能因VWF活性降低或血小板受体异常而出现出血性疾病。另一种在凝血过程中起重要作用的机制是纤维蛋白原，它附着在血小板膜受体糖蛋白II上b条/三一复杂。
随着所有这些事件的发生，膜磷脂发生了重新排列，使其带负电荷的极性头部基团暴露在血浆环境中。因此，以前由中性磷脂组成的血小板膜外侧带负电，影响凝血。中性磷脂不具有抗凝血能力。活性血小板磷脂表面现在可以称为血小板因子III。我们可以看到ADP、纤维蛋白原、血管性血友病因子和血栓素A的缺陷2或在磷脂逆转机制中可能抑制血小板参与凝血并产生出血。
一旦血小板因子III被激活，凝血因子就会集中在血小板表面，纤维蛋白原可以通过上述机制立即获得。两种独特的复合物由带负电荷的血小板表面的凝血蛋白组成：一种复合物含有因子VIII、IX和X；第二种被称为凝血酶原复合物，包含凝血因子V、活化X和凝血酶蛋白（II）。证明了凝血机制以及各种血小板机制与血浆凝血因子的关系。这个简化的过程并没有解决外在途径如何进入画面的问题。当组织受到损伤时，凝血活酶被释放并激活因子VII，进而激活因子X和IX。因此，之前在血小板表面描述的含有因子VIII、IX和X的复合物可以被因子XI或因子VII激活。这种双重扩增系统导致凝血酶形成速率的大幅增加。
纤维蛋白原与糖蛋白II结合可促进凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白b条/三一在血小板表面；因此，与血浆中游离的纤维蛋白原相比，纤维蛋白形成率更高。一旦出现纤维蛋白网（在纤维蛋白单体被因子XIII交联后），它会增强损伤部位的血小板聚集，形成稳定的血栓栓塞。
临床意义
出血性疾病的病因可分为以下几类：
血管壁介导
血管内皮损伤
血小板缺乏
凝血蛋白缺乏
抗血栓药物的使用
天然抗凝途径障碍
弥散性血管内凝血（DIC）和/或纤溶
血管壁介导
未讨论血管损伤和结扎线滑脱的外科处理。当鼻子、肺部、胃肠道或泌尿生殖道、中枢神经系统出血，或术后患者再次出血时，应首先识别局部原因。
老年性、糖皮质激素性或脆弱性皮肤紫癜是一种常见且独特的疾病，当前臂和手的伸肌表面出现直径为1至5厘米、边缘清晰的不规则大病灶时，患者可能会感到害怕，从而将其与边缘模糊的瘀斑区分开来。由于毛细血管脆性没有普遍增加，患者应该放心，没有全身出血。
共有五种类型的毛细血管扩张症，其中两种在止血方面具有临床重要性。与瘀点不同，所有五种类型的病变在被玻璃片压住时都会变白。面部皮肤上的单纯毛细血管扩张、躯干上常见的老年性扩张或樱桃状血管瘤，或身体上部发现的蜘蛛状血管瘤或搏动性毛细血管扩张，均不会发生明显出血。遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种遗传性显性特征，其突出特征可能是嘴唇、鼻粘膜、舌、脸和手上的毛细血管呈下降频率扩张。皮肤损伤可能多种多样且不明显，但可能发生大量内出血。出血倾向随年龄增加而增加，可能与老年血管周围组织萎缩或组织纤溶酶原激活物浓度增加导致的纤溶活性增强有关。第二种可能导致出血的疾病是后天性肠毛细血管扩张（血管发育不良）。这些病变大小不一，从针头大小到豌豆大小不等，发生在老年人的升结肠，可能会引起严重的胃肠道出血。缺乏皮肤表现，诊断可能很困难。血管发育不良和HHT的所有止血试验均正常。
血管内皮损伤
这些血管疾病是一种异质性疾病，通常会导致瘀点和小瘀斑形式的出血，尽管可能会发生严重出血。系统感染、药物和对免疫因素了解不足可能是病因。感染可能先于出血几天到几周。凝血研究正常。毛细血管脆性试验和单纯出血时间很少异常。各种抗原抗体反应能够产生出血，无论是直接攻击血管内皮还是作为无辜的旁观者停留在内皮上。最常见的是小型船舶。坏死累及整个壁，并有粒细胞积聚；可能涉及许多器官，包括大脑、心脏、肾脏和肺部。免疫复合物可将补体固定在细胞表面，增加血管通透性，并导致组织坏死，导致全身坏死性血管炎或表现为Henoch-Schonlein综合征。在许多情况下，致病抗原是未知的。此外，许多药物（病毒、立克次体、药物等）可能直接损伤血管内皮。
血小板缺乏
广义地说，如果没有证据表明血小板计数低导致其他细胞减少，则原因可能是药物、血小板抗体、脾功能亢进、感染或骨髓生成缺陷。大多数实验室都无法测量血小板抗体，因此应进行其他测试以排除上述疾病。这些测试包括红斑狼疮抗核抗体测试、红细胞抗体直接Coombs测试、骨髓抽吸和骨髓增生性疾病活检。之前已经描述过药物遗漏后的及时观察。
当血小板计数正常，但患者存在血小板定性缺陷，单纯出血时间异常时，最可能的原因是药物治疗、骨髓增生性疾病、慢性肾功能衰竭或遗传性血小板功能缺陷。进一步的测试，包括血小板聚集研究，对于确定获得性或遗传性血小板功能缺陷是必要的。
凝血蛋白缺乏
出血性疾病、血管性血友病（VWD）和血友病A是最常见的遗传性凝血因子缺乏症。为了理解和管理这些疾病，必须了解因子VIII复合物的大分子结构，这是一种基本分子的多聚体。大多数人同意基本分子可被视为具有两个亚单位：一个分子量较低，含有凝血因子VIII活性（VIII:C）；另一种分子量较高，含有因子VIII、血管性血友病因子（VIII:VWF）和VIII:VWF抗原（蛋白质）。可以看出，这两个亚组分的数量或活性可能不同，从而导致检查VIII:C和VIIIrVWF的止血试验结果的差异。在大多数实验室中，这些测试是VIII:C的活化部分凝血活酶时间（aPTT）和VIII:VWF的单纯出血时间。使VWF诊断复杂化的主要问题是，VIII:C和VIII:VWF的水平可能没有降低到足以产生典型的实验室异常模式，如PTT异常和出血时间。因此，需要其他解决方案来诊断VWD的各种形式。添加利斯托西丁后，Von Willebrand因子会导致体外血小板聚集。在缺乏血管性血友病因子的情况下，瑞斯托西丁不会诱导血小板聚集。同样，如果含有VII1:VWF的因子VIII分子的较大亚单位减少，则该亚组分的抗原水平降低。瑞斯托西丁聚集和VIII血管性血友病因子抗原水平的测量有助于分类各种形式的VWF，可能需要进行诊断。这一点极为重要，因为在VWF中，临床医生必须避免的一个陷阱是，当只有出血时间异常时，临床医师会误以为自己正在处理一名患有鼻出血和紫癜的患者的定性或功能性血小板缺陷。血小板输注并不能解决这个问题。Von Willebrand病应通过输注因子VIII冷沉淀来纠正定性缺陷，或通过输注去氨加压素醋酸盐来纠正定量缺陷。
血友病A并不是一个复杂的问题，因为问题只是VIII:C活性降低。出血问题通常比VWD更严重，血小板缺乏性出血（如瘀点和鼻出血）不可见。出血发生在由无症状携带者的杂合子母亲传播的异常X染色体的半合子男性。受损伤的身体部位（如关节和肌肉）会出现关节炎或深部血肿。由于大血肿的填塞效应导致血流量减少，周围组织可能受到严重损伤。VIII:C的水平因人而异，因此当VIII:C活性低于1%时，出血可能会严重，而当VIII:C活性高于5%时，出血则相当轻微。与VWD一样，出血发作通过输注因子VIII冷沉淀进行治疗。对于大手术或创伤后，因子VIII的水平应在几天内保持在正常水平的50%以上。在反复输注抗因子VIII后产生抗体的患者中，有10%至20%会出现管理问题。尝试了几种治疗方法：因子IX复合输血绕过因子VIII缺陷；输注醋酸去氨加压素动员内源性因子VIII；血浆置换去除抗体；免疫抑制剂治疗以抑制抗体形成。
因子IX缺陷也以因子VIII等X连锁隐性性状传播；因子IX缺乏症是一种常染色体隐性遗传。虽然十分罕见，但因子XI缺乏症在男性和女性中都可以看到；出血可能是轻微的，与VIII和IX缺陷不同，出血可能始于胃肠道。女性中未发现遗传性因子VIII和因子IX缺陷，除非家族中有血缘关系史，或者是由于先前健康的个体中的获得性抑制剂所致。
抑制剂是任何凝血蛋白的抗体，可能因未知原因形成并自发出现。如果患者没有被某种外源性或未知抗原重新激发，它们可能会同样迅速消失。更常见的抗体是针对因子II、V、VIII或X的。这些抗体可能在患有各种疾病的患者中发展，通常会导致轻微出血。例如，自身免疫病中的因子II和VIII抗体、原发性淀粉样变中的X抗体以及输血后的V抗体。
慢性肝病可导致多种出血问题。使用因子IX浓缩物（包含因子II、VII、IX和X）是有益的，但受其血栓形成性和显著的肝炎感染率的限制。新鲜冷冻血浆可用于终末期肝病患者或任何不需要大量缺乏凝血因子的患者，因此可以耐受输注1000至2000毫升新鲜冷冻血浆产生的显著血浆体积膨胀。
抗血栓药物的使用
据报道，肝素治疗并发血小板减少症是由于肝素诱导的血小板抗体损伤或血小板聚集性增加引起的。肝素治疗期间应监测血小板计数。
当患者开始服用华法林时，医生应注意几种常用药物会增强其作用。常见的例子是非甾体抗炎药、甲苯磺丁脲、西咪替丁和奎尼丁制剂。该清单将不断修订，并应不时进行审查。同时，由于肠道对维生素K的吸收减少，对并发疾病使用抗生素可能会增加凝血酶原时间。
天然抗凝途径障碍
这些因素缺陷的临床表现直到最近才被认识到。通常，高凝状态以深静脉血栓形成或动脉血栓闭塞性疾病的形式出现，但也可能发生出血。该系统可控制凝血，因此即使在健康人群中，一些微弱的刺激也不会触发级联反应产生弥散性凝血。最重要的天然抗凝剂是抗凝血酶III和蛋白C。抗凝血素III或肝素辅因子可中和凝血酶、因子X和其他活化的凝血因子；蛋白C中和因子V和VIII。大量数据支持蛋白质C和抗凝血酶III抑制剂的存在。这些物质异常的重要性有待进一步研究，但在某些疾病中可能会出现过度活动，导致出血。对我们理解异常出血和凝血问题的全面影响尚待确定。此外，刺激血管内皮释放组织纤溶酶原激活物（从而产生生长血栓的局部纤溶）可能会促进出血。因此，此途径中存在多种可能性，可能导致出血。这些包括增加辅因子反应性，如蛋白S与蛋白C相互作用，降低其中一种天然抗凝剂的抑制剂活性，或这些蛋白对尚未定义的激活剂和抑制剂的可变敏感性。
弥散性血管内凝血（Dic）
多年来，研究人员一直在努力寻找容易测量的因素，以预测导致DIC的高凝状态；到目前为止，除了前面提到的天然抗凝途径存在缺陷外，其他努力都失败了。DIC通常是微循环中的一种弥漫性凝血现象；它是原发性疾病的后遗症。虽然通常是弥漫性的，但也可能发生局部出血或单个器官损伤，使画面变得模糊。肾脏特别容易受损。恶性肿瘤或其他慢性疾病可继发轻度慢性DIC。临床表现可能令人困惑、多样，且难以诊断。警告信号可能是前面提到的留置导管周围的血液渗出或全身性瘀点和紫癜。血小板减少可能是DIC的首发症状；血小板可能很快被消耗掉，并发生严重出血。随着这一过程的继续，各种凝血蛋白被消耗殆尽，纤维蛋白（纤维蛋白原）降解产物通过纤溶酶对纤维蛋白的作用而释放出来，并起到抗凝剂的作用，肾脏、心脏或中枢神经系统的损伤可能会掩盖临床情况。有三种病理生理形式：
继发性纤溶性凝血。主要刺激因素是从各种组织（例如胎盘早剥）中释放血栓形成物质。
凝血和纤溶。血小板是这种形式的主要刺激物，其后果可能是灾难性的（例如脑膜炎球菌血症）。
纤维蛋白溶解。由于纤溶酶激活导致纤维蛋白原消耗（例如前列腺癌）而单独发现的一种罕见形式。
管理的第一步是尽可能确定和修改根本原因。应使用凝血因子浓缩物和血小板进行替代治疗；只有当血管闭塞性疾病导致大多数患者发病时，才考虑使用肝素治疗。
特殊识别和处理问题
当常见的止血检查（血小板计数、单纯出血时间、部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间）在出血或有可疑病史的术前患者面前正常或处于临界状态时，医生感到困惑是可以理解的。首先，需要一些鉴别诊断的知识，以便在可用时利用替代诊断研究。其次，如果患者应该出血，即使诊断不清，也需要采取治疗策略。
提供了诊断问题患者的指南。为了更好地理解，有必要了解传统凝血研究的局限性。这些研究的评估是全球性的，并且是基于试管中血块的检测。一次检查多个因素；30%的因子活性是使测试正常化所需的全部。可能无法检测到的疾病是凝血因子缺乏症的轻度病例，其中凝血因子水平的波动可能足以使测试正常化，血管性血友病，血小板功能缺陷，凝血因子XIII缺乏症，以及迄今为止对天然抗凝途径的异常知之甚少。这些疾病可能需要进行许多医院实验室无法进行的特殊测试，或者很少进行测试，结果令人怀疑。
替代疗法
如果血小板数量和功能正常，但患者因不明凝血因子缺乏而出现大出血，则可遵循某些一般治疗原则；这些也适用于已知的凝血障碍。应给予足够数量的缺陷因子，以确保暂时止血。给药频率取决于四点：创伤程度和重复出血的可能性；手术类型或损伤的解剖区域（头部和咽后与潜在危险较小的区域）；缺陷因子的代谢半衰期（如已知）；以及循环系统过载的风险。提供有关可用替代疗法的重要信息。从混合人体血浆制备的浓缩物可能传播病毒性肝炎或获得性免疫缺陷综合征。目前在美国可用的所有商业浓缩物都是病毒灭活的。在确定从混合血浆与单个供者血浆中提取的浓缩物的使用时，应考虑这些信息。
凝血因子的剂量以单位计算。大约1个单位存在于1毫升正常人血浆中。水平可能有所不同，但出于临床目的，它足够准确。所需数量各不相同，应根据前面提到的四点进行个性化设置。一般来说，如果出血严重或发生在潜在危险部位，应给出患者血浆中通常存在的单位数。患者的血浆体积可以根据每公斤体重有40毫升血浆的假设来计算（例如：50公斤患者×40毫升等于2000毫升血浆体积）。为确保未知凝血病中有足够剂量的凝血剂，应以新鲜冰冻血浆（FFP）的形式给药，至少相当于所有因素的50%。在上面给出的示例中，在确定诊断时，将给予1000至2000 ml FFP。由于潜在的循环系统过载，浓缩液显然更安全。如果上述患者患有血友病A，则更换100%（2000单位）的因子VIII只需要80毫升因子VIII冷沉淀，而不需要2000毫升FFP（参见). 记住，重复输血是必要的，以补偿因子利用率和半衰期，并保持40%的因子在体内的最低血浆浓度。
如果血小板数量或功能被认为是出血的原因，则应努力找出数量或功能下降的原因。血小板输注可以解决这个问题，但同种异体免疫最终会在多次输注后发生，从而降低产量。当特发性血小板减少性紫癜或同种异体免疫导致血浆中存在血小板抗体时，输注血小板的寿命可能很短，因此输注血小板没有任何益处。
预计一单位血小板浓缩物将使血小板计数增加5000个/mm三; 不幸的是，情况可能并不总是这样。如果血小板计数保持在20000到30000/mm以上，出血通常会停止三，前提是血小板功能正常。
工具书类
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