临床特征。

这个PTEN公司错构瘤肿瘤综合征（PHTS）包括Cowden综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）、，PTEN公司-相关变形综合征（PS），以及PTEN公司-相关蛋白样综合征。

• CS是一种多发性错构瘤综合征，对甲状腺、乳腺、肾脏和子宫内膜的良性和恶性肿瘤具有高风险。受影响的个体通常有小头畸形、毛毛虫和乳头状丘疹，并在20多岁时出现。患乳腺癌的终生风险为85%，平均诊断年龄在38至46岁之间。甲状腺癌（通常为滤泡状，很少为乳头状，但从未发生甲状腺髓样癌）的终生风险约为35%。肾细胞癌（主要是乳头状组织学）的终生风险为34%。子宫内膜癌的风险可能接近28%。
• BRRS是一种先天性疾病，其特征是巨头、肠错构瘤样息肉病、脂肪瘤和阴茎头色素斑。
• PS是一种复杂的、高度可变的疾病，包括先天性畸形、多组织错构瘤样过度生长，以及结缔组织痣、表皮痣和骨质增生。
• 蛋白质样综合征尚不明确，但指具有明显PS临床特征但不符合PS诊断标准的个人。

诊断/测试。

PHTS的诊断是通过鉴定杂合子种系在先证者中确定的PTEN公司分子遗传学检测中的致病性变体。

管理。

症状治疗：PHTS良性和恶性表现的治疗与散发性PHTS的治疗相同。局部用药（如5-氟尿嘧啶）、刮宫、冷冻手术或激光消融可以缓解CS的粘膜皮肤表现，但很少使用；只有在怀疑恶性肿瘤或症状（如疼痛、畸形、疤痕增多）明显时，才应切除皮肤损伤。

监控：要在最早、最可治疗的阶段检测肿瘤：

• 儿童（年龄<18岁）。自诊断之日起每年进行一次甲状腺超声检查（最早在7岁时报告），并通过体检进行皮肤检查
• 成人。甲状腺超声和皮肤病年度评估
• 女性从30岁开始。每月乳房自检；每年进行一次乳房筛查（至少进行乳房X光检查；也可以进行MRI检查）。从35岁开始，考虑经阴道超声或子宫内膜活检。
• 男人和女人。35岁开始结肠镜检查，频率取决于确定的息肉病程度或早发结肠癌家族史（40岁之前）；从40岁开始每两年进行一次肾脏成像（首选CT或MRI）
• 那些早年有特定癌症家族史的人。考虑在家庭中诊断出的最小年龄之前5至10年开始筛查。

风险亲属评估：当PTEN公司先证者中已发现致病性变体，对无症状高危亲属进行分子遗传学检测可以识别那些具有家族特异性致病性变体的人，并保证持续监测。

遗传咨询。

PHTS以常染色体显性方式遗传。由于CS可能诊断不足，因此无法确定单纯性病例（定义为无明显家族史的个体）和家族性病例（确定为≥2名相关受影响个体）的实际比例。大多数CS病例是单纯性的。可能有10%-50%的CS患者的父母受到影响。受影响个体的每个孩子都有50%的机会遗传致病性变体并发展为PHTS。一次PTEN公司已在一名受影响的家庭成员中发现致病性变体，对风险增加的妊娠进行产前检测是可能的。

建议性发现

这个PTEN公司错构瘤肿瘤综合征（PHTS）包括Cowden综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）、，PTEN公司-相关变形综合征（PS），以及PTEN公司-相关的变形蛋白样综合征。

PTEN公司错构瘤瘤综合征应该被怀疑具有以下临床特征的个体。

考登综合征（CS）

基于来自社区的3000多例CS或Cowden-like综合征（CLS）前瞻性累积病例联机)这考虑了表型和诊断年龄。评分系统允许输入怀疑患有CS/CLS的个人的临床信息，并随后生成发现CS/CLS患者的先验概率PTEN公司致病性变体。

• 在成人中，临床阈值分数为10分或以上时，建议推荐遗传专家考虑PHTS。
• 在儿童中，巨头畸形和以下一种或多种情况导致考虑PHTS：
  • 自闭症或发育迟缓
  • 皮肤病特征包括脂肪瘤、毛发瘤、口腔乳头状瘤或阴茎雀斑
  • 血管特征，如动静脉畸形或血管瘤
  • 胃肠息肉
  • 小儿甲状腺癌或生殖细胞肿瘤

此外，已经制定了一致的CS临床诊断标准[工程2000]. 这个国家综合癌症网络每年发布更新的临床诊断标准。然而，本节讨论的CS评分系统已被证明比NCCN诊断标准更准确[Tan等人2011年].

公认的临床诊断标准分为三类：病理诊断标准、主要诊断标准和次要诊断标准。

病原学标准

• 成人Lhermitte-Duclos病，定义为小脑发育不良性神经节细胞瘤[Zhou等人2003a]
• 皮肤粘膜损伤：
  • 毛发瘤（面部）（参见图1.)
  • 肢端角化病
  • 乳头状瘤性病变（参见图2.)
  • 粘膜病变

图1。

鞭毛虫瘤

图2。

眼周区（A）和手背（B）的乳头状丘疹

主要标准

• 乳腺癌
• 上皮性甲状腺癌（非髓质），尤其是滤泡性甲状腺癌
• 大头畸形（枕额周长≥97%）
• 子宫内膜癌

次要标准

• 其他甲状腺病变（如腺瘤、多结节性甲状腺肿）
• 智力残疾（智商≤75）
• 错构瘤性肠息肉
• 乳腺纤维囊病
• 脂肪瘤
• 纤维瘤
• 泌尿生殖系统肿瘤（尤其是肾细胞癌）
• 泌尿生殖系统畸形
• 子宫肌瘤

CS的临床诊断如果个人满足任何一个符合以下标准：

• 病原性皮肤粘膜病变，包括以下其中一种：
  • 六个或六个以上的面部丘疹，其中三个或三个以上一定是毛发瘤
  • 皮肤性面部丘疹和口腔粘膜乳头状瘤病
  • 口腔粘膜乳头状瘤病和肢端角化病
  • 六种或更多掌跖角化病
• 两个或多个主要标准
• 一个主要标准和三个或更多次要标准
• 四个或更多次要标准

在一个家庭中，如果一个人符合上述CS诊断标准，则其他亲属如果符合以下条件，则被视为患有CS临床诊断任何一个符合以下标准：

• 病理诊断标准
• 有或没有次要标准的任何一个主要标准
• 两个次要标准
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征病史

建立诊断

PHTS的诊断已建立在先证者中通过鉴定杂合生殖系致病性变异体PTEN公司关于分子遗传测试（参见表1).

分子遗传测试方法可以包括基因靶向测试（单基因测试，多基因小组）和综合的 基因组检测（外显子组测序，基因组测序）取决于表型。

基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不需要。具有以下描述的独特发现的个人建议性发现很可能通过基因靶向测试进行诊断（参见选项1)而那些表型与其他许多遗传性疾病无明显区别的患有巨头、发育迟缓和/或早发肿瘤的患者更有可能通过基因组检测进行诊断（参见选项2).

临床描述

PTEN公司错构瘤肿瘤综合征（PHTS）以错构瘤肿瘤和种系为特征PTEN公司致病性变体。临床上，PHTS包括考登综合征（CS），Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS），PTEN公司-相关变形综合征（PS），以及PTEN公司-相关蛋白样综合征.

• CS是一种多发性错构瘤综合征，甲状腺、乳腺和子宫内膜良性和恶性肿瘤的风险很高。肾细胞癌和结直肠癌也显示在PHTS谱中。
• BRRS是一种先天性疾病，其特征是巨头、肠息肉病、脂肪瘤、血管畸形和阴茎头色素斑。
• PS是一种复杂的、高度可变的疾病，涉及先天性畸形和多组织过度生长。
• 蛋白质样综合征尚不明确，但指具有明显PS临床特征但不符合PS诊断标准的个人。

所有PHTS表型的临床意义

生殖系患者最严重的两种临床表现PTEN公司致病性变体是器官特异性癌症和神经发育障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD）。

PTEN公司-相关终身肿瘤风险。无论临床诊断如何，具有生殖系的个体PTEN公司致病性变体被认为与CS患者具有相同的癌症风险[Tan等人2012].

神经发育障碍。PHTS患者的神经发育表型如巨脑症、ASD和发育迟缓已有报道[Goffin等人2001,Butler等人2005,Hansen-Kiss等人2017]. 生殖系PTEN公司在10%-20%的ASD和大头畸形患者中发现了致病性变体[Yehia等人2020年]. 观察到的大头畸形程度PTEN公司-相关ASD通常比与PTEN公司[梅斯特等人2011年]. 个人PTEN公司-相关的自闭症表现为皮层白质增加，以及独特的神经认知和行为表型，包括语言发育迟缓、工作记忆和处理速度差、适应性和感觉异常[Frazier等人2015,Busch等人2019年].

基因型-表型相关性

为了PTEN公司基因型-表型分析，根据国际考登协会1995年版的操作诊断标准，确定了37名无血缘关系的CS先证者[Nelen等人，1996年,工程2000]. 关联分析显示，患有CS和生殖系的家庭PTEN公司致病性变体比没有乳腺癌的家庭更有可能发展为恶性乳腺疾病PTEN公司致病性变体[Marsh等人，1998年]. 此外，致病性错义变异体和磷酸酶核心基序中的其他5'或5'与五个或更多器官的受累有关，这是疾病严重程度的替代表型[Marsh等人，1998年].

超过90%的家庭（包括CS患者和BRRS患者）被发现有种系PTEN公司致病性变体。BRRS和CS的突变谱已经被证明是重叠的。在一个家族中单个个体发生的BRRS和多个家族成员发生的BRR之间，未观察到突变频率的差异。

发现一名单纯性变形样综合征患者（即无已知家族史的患者）具有生殖系，该综合征包括偏侧肥大、巨头、脂肪瘤、结缔组织痣和多发性动静脉畸形p.Arg335泰尔 PTEN公司致病性变体和同一体细胞致病性变体(p.氩气130 Ter)在三个不同的组织中，可能代表生殖系嵌合体[Zhou等人2000]. 这两种致病性变体以前曾在具有CS和BRRS临床特征的个体中描述过。

9名符合变形综合征临床诊断标准的患者中有2名和6名变形样综合征患者中有3名被发现有种系PTEN公司致病性变体。随后出现多个具有生殖系的个体PTEN公司据报道，符合变形综合征临床诊断标准的致病性变体[Yehia&Eng 2018年].

外显率

到20年代末，90%以上的CS患者都有这种疾病的临床表现[Nelen等人，1996年,工程2000,Yehia等人2020年]. 到第四个十年，99%的受累个体出现皮肤粘膜柱头瘤，主要是毛发瘤和乳头瘤性丘疹，以及肢端和足底角化病。（另见临床描述，考登综合征特定表现可能变得明显的年龄。）

术语

考登综合征、考登病和多发性错构瘤综合征可以互换使用。

Bannayan Riley Ruvalcaba-Riley综合征、Bannayan Ruvalcaba-Riley综合征、Bannayan Zonana综合征和Myhre Riley Smith综合征是指类似的一系列症状，包括作者所说的BRRSPTEN公司如果发现致病性变体，应使用基因相关名称PHTS。

一种变形样综合征，其临床表现与第一次描述的类似Zhou等人[2000]还有一个生殖系PTEN公司致病性变体，称为SOLAMEN(秒egmental公司o（o）生长旺盛，我脂肪瘤病，一动静脉的米地层，以及e（电子）表皮层n个evus）综合征[Caux等人2007年]. 这是没有用的，尤其是在分子时代，因为任何与PTEN公司致病性变体应被称为PHTS，其对临床管理的所有影响[Yehia等人2020年].

患病率

由于CS的诊断很难确定，因此真正的发病率尚不清楚。1:200000的流行率估计[Nelen等人1999年]可能很低。由于CS和BRRS的多变且往往微妙的外部表现，许多患者仍未确诊[Yehia等人2020年].

初步诊断后的评估和监测指南

确定被诊断为PTEN公司错构瘤肿瘤综合征（PHTS），评估总结于表4建议（如果不是作为导致诊断的评估的一部分执行）。PHTS最严重的后果与癌症风险增加有关，包括乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌，在较小程度上还包括结肠癌。在这方面任何个人拥有PTEN公司致病性变体是指加强癌症监测，以便在最早、最可治疗的阶段发现任何肿瘤。当前建议的按年龄进行筛查和监测的详细信息见表4.

症状的治疗

主要表现的预防

一些患乳腺癌风险较高的女性考虑进行预防性乳房切除术，尤其是在乳房组织致密或需要重复乳房活检的情况下。预防性乳房切除术可将高危女性患乳腺癌的风险降低90%[Hartmann等人1999年]. 注：预防性乳房切除术的建议是对因各种原因（不仅仅是PHTS）而患乳腺癌风险增加的女性的概括。

不直接的有证据支持PHTS患者常规使用三苯氧胺或雷洛昔芬等药物，以降低患乳腺癌的风险。医生应该与每个人讨论证据的局限性以及化学预防的风险和益处。此外，临床医生必须讨论在子宫内膜癌风险已经增加的人群中，使用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的风险。

应避免的因素/情况

由于组织有快速再生的倾向和形成瘢痕疙瘩组织的倾向，建议仅在怀疑恶性肿瘤或症状（如疼痛、畸形）显著时才切除皮肤损伤。

亲属风险评估

通过对受影响个体的分子遗传测试来明确受影响个体的高危亲属的遗传状况是合适的PTEN公司先证者中发现的致病性变体。家庭成员PTEN公司致病性变体（因此具有PHTS）需要初步评估和持续监测.

分子检测适用于18岁以下的高危人群，因为BRRS和PTEN公司-相关的变形综合征。在PHTS患者中，最早记录的乳腺癌和甲状腺癌分别为17岁和7岁。

尚未继承的家庭成员PTEN公司致病性变体及其后代具有与普通人群相似的癌症风险。

请参见遗传咨询用于基因咨询目的的风险亲属检测相关问题。

正在研究的治疗方法

尽管mTOR抑制剂有望治疗具有生殖系的人的恶性肿瘤PTEN公司致病性变体，使用应限于临床试验。第二阶段开放标签临床试验(NCT00971789号)在成人PHTS患者中使用mTOR抑制剂西罗莫司，并在整个试验期间显示症状改善的证据[Komiya等人2019年]. 另一项使用mTOR抑制剂埃弗莫司的双盲药物安慰剂交叉临床试验正在完成儿童、青少年和年轻成人生殖系的累积PTEN公司致病性变体与自闭症谱系障碍(NCT02461446号).

搜索临床试验.gov在美国和欧盟临床试验注册在欧洲获取各种疾病和条件的临床研究信息。

继承方式

Cowden综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征是由遗传或遗传因素引起的常染色体显性遗传疾病新PTEN致病性变体。

PTEN公司-相关的变形综合征和变形样综合征也是常染色体显性疾病，但几乎总是由从头开始致病性变体。

家庭成员面临的风险

先证者的父母

• 考登综合征（CS）。由于CS可能诊断不足，因此无法确定单纯性病例（定义为无明显家族史的个体）和家族性病例（确定为≥2名相关受影响个体）的实际比例。根据实践经验，约50%被诊断为CS的患者有受影响的亲属[作者，未发表的数据]。De novo私人有限公司致病性变体发生在10%-44%的PHTS先证者中[2012年计量与工程].
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）。大多数证据表明PTEN公司BRRS的单纯性和家族性发病均存在致病性变体[2012年计量与工程,Yehia&Eng 2018年].
• PTEN公司-相关的变形综合征和变形样综合征。几乎所有人都有从头开始致病性变体。
• 如果先证者似乎是唯一受影响的家庭成员，建议先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认其遗传状态，并提供可靠的复发风险咨询。
• 如果先证者中确定的致病性变体在父母中均未确定，则应考虑以下可能性：
  • 先证者有从头开始致病性变体。注：一种致病性变体报告为“从头开始“如果：（1）先证者中发现的致病性变体未在父母DNA中检测到；（2）父母身份测试已确认生物母性和亲子性。如果未进行父母身份测试，则该变体报告为”假定从头开始" [Richards等人2015].
  • 先证者从具有种系（或体细胞和种系）嵌合体的父母那里遗传了一种致病性变体。*注：检测亲代白细胞DNA可能无法检测到所有体细胞嵌合体。
    *具有体细胞和生殖系嵌合体的亲本PTEN公司致病性变体可能受到轻微影响。
• 许多被诊断患有PTEN公司错构瘤肿瘤综合征（PHTS）可能表现为阴性，因为家庭成员无法识别该疾病，父母在症状出现前提前死亡，或杂合子父母疾病出现较晚。因此，除非分子遗传学检测证明父母双方都不是先证者致病性变体的杂合子，否则无法确认明显阴性的家族史。

先证者的兄弟姐妹。先证者同胞的风险取决于父母的遗传状态：

• 如果先证者的父母有PTEN公司在先证者中发现致病性变体，其同胞遗传该变体的风险为50%。这个外显率在30岁时，PHTS的比例接近99%PTEN公司致病性变体。
• 如果PTEN公司在先证者中发现的致病性变体在父母双方的白细胞DNA中都无法检测到，由于父母种系嵌合体的可能性，同胞的复发风险略高于普通人群[Pritchard等人2013年].
• 如果父母没有接受测试PTEN公司致病性变体，但临床上未受影响，且年龄在30多岁，先证者同胞的风险似乎较低。然而，父母未受临床影响的先证者的同胞仍被认为有较高的PHTS风险，因为杂合子父母或父母生殖系嵌合体中可能存在年龄相关的外显率。

先证者的后代。患有PHTS的每个孩子都有50%的机会继承PTEN公司致病性变体。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母有PTEN公司致病性变体，其家庭成员可能面临风险。

相关遗传咨询问题

请参阅管理，亲属风险评估为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息。

预测性测试对于有风险的无症状家庭成员，需要事先识别生殖系PTEN公司家族中的致病性变体。

遗传癌症风险评估和咨询。有关通过癌症风险评估（无论是否进行分子遗传检测）来识别高危个体的医学、心理社会和伦理后果的全面描述，请参见癌症遗传学风险评估和咨询——针对健康专业人员（PDQ的一部分^®国家癌症研究所）。

计划生育

• 确定遗传风险和讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。
• 适当的做法是向受影响或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）。

产前检测和植入前基因检测

一旦PTEN公司已在一个受影响的家庭成员中发现致病性变体，可以进行产前和植入前基因检测。

医学专业人员和家庭内部在使用产前检查方面可能存在不同的观点。虽然大多数中心会认为使用产前检测是个人的决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子发病机制

虽然已经完成了许多功能研究，但PTEN的完整功能尚未完全理解。PTEN属于磷酸酶的一个亚类，称为双特异性磷酸酶，可从酪氨酸以及丝氨酸和苏氨酸中去除磷酸基团。此外，PTEN是磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸的主要磷酸酶，因此下调PI3K/AKT途径[Yehia等人2019年].

PTEN蛋白定位于特定的核和细胞质成分。野生型蛋白是一种主要的脂质磷酸酶，它下调PI3K/AKT通路，导致G1细胞周期阻滞和凋亡。此外，蛋白磷酸酶似乎在抑制细胞迁移和扩散以及下调几个细胞周期蛋白方面起着重要作用。似乎核PTEN介导细胞周期阻滞，而细胞质PTEN是凋亡所必需的[Yehia&Eng 2018年,Yehia等人2019年].

在各地都发现了种系致病性变体PTEN公司包括错义、无义和剪接位点变体、小缺失、插入和大缺失。目前，人类基因突变数据库中列出了150多种独特的致病性变体（参见表A). 近40%的致病性变体存在于编码磷酸核心基序的外显子5中[Yehia等人2019年]. 大多数致病性变体都是独特的，尽管已经报道了一些复发性致病性变体，特别是那些表6.

致病机理。大多数（76%）的生殖系致病性变体PTEN公司预测PTEN蛋白截断、蛋白质缺乏（单倍体不足）或功能失调蛋白。许多错义变体在功能上是无效的，其中一些变体起到了显性否定的作用[Papa等人2014]. 当PTEN缺失、减少或功能失调时，AKT1的磷酸化不受抑制，导致无法激活细胞周期阻滞和/或发生凋亡。此外，由于缺乏蛋白磷酸酶活性，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路失调，导致细胞存活异常[Yehia等人2019年].

PTEN公司-具体的实验室技术考虑。 PTEN公司有高度同源的假基因(PTENP1）在9号染色体上[Dahia等人1998年]. 设计时应特别考虑PTEN公司-特异性引物以确保特异性并避免该假基因的交叉扩增[Ngeow&Eng 2016年].

癌症和良性肿瘤

零星癌症（包括子宫内膜癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤）在没有任何其他PHTS发现的情况下作为单一肿瘤发生，在PTEN公司那是不存在于生殖系中。躯体的PTEN公司在子宫内膜样子宫内膜腺癌和癌前子宫内膜病变（上皮内瘤变）中经常发现变异和基因表达缺失[Mutter等人2000]. 在这些情况下，易患这些肿瘤的基因是不可遗传的。

作者注释

Eng博士是国际考登综合征联合会的主席和协调人，克利夫兰临床基因组医学研究所的创始主席，以及PTEN公司-相关疾病。Yehia博士是克利夫兰临床基因组医学研究所Ambrose Monell基金会癌症基因组医学研究员。克利夫兰临床基因组医学研究所项目是美国唯一的多学科考登综合征中心，目前正在进行PHTS的临床和分子研究协议。

致谢

我们永远感谢参与我们研究的许多患者和家属，他们继续在不断扩大的PHTS临床范围方面教育我们，没有他们，就无法编写本综述和这些管理建议。我们的PHTS研究一直得到美国癌症协会和多丽丝·杜克杰出临床科学家奖的支持，最近还得到了国家癌症研究所的支持。Charis Eng博士是克利夫兰诊所癌症基因组医学的Sondra J和Stephen R Hardis主席。

作者历史

Charis Eng，医学博士，博士（2001年至今）
Heather Hampel，理学硕士；俄亥俄州立大学（2001-2006）
Robert Pilarski，理学硕士；俄亥俄州立大学（2001-2006）
Jennifer L Stein，CGC理学硕士；克利夫兰诊所（2006-2009）
Lamis Yehia博士（2021年至今）
Kevin M Zbuk，医学博士；克利夫兰诊所（2006-2009）

修订历史记录

• 2021年2月11日（sw）全面更新发布现场
• 2016年6月2日（sw）全面更新发布现场
• 2014年1月23日（我）现场发布全面更新
• 2012年4月19日（ce）索马里AKT1型据报道导致变形综合征的致病性变体[Lindhurst等人2011年]
• 2011年7月21日（我）全面更新发布现场
• 2009年5月5日（我）全面更新发布现场
• 2006年1月10日（我）全面更新实时发布
• 2004年5月19日（ce）修订：遗传咨询
• 2003年12月17日（我）全面更新现场发布
• 2003年5月23日（ce）修订版：鉴别诊断
• 2001年11月29日（我）评论发布现场
• 2001年7月10日（ce）原始提交

已发布的指南/共识声明

• 美国临床肿瘤学会。政策声明更新：癌症易感性的基因和基因组检测。可用联机. 2015. 访问时间：2-24-22。[公共医学: 26324357]
• Eng C.真正的Cowden综合征请站起来：修订的诊断标准。可用联机. 2000. 访问时间：2-24-22。[PMC免费文章：PMC1734465] [公共医学: 11073535]

引用的文献

• Biesecker LG、Happle R、Mulliken JB、Weksberg R、Graham JM Jr、Viljoen DL、Cohen MM Jr.变形综合征：诊断标准、鉴别诊断和患者评估。美国医学遗传学杂志。1999;84:389–95.[公共医学: 10360391]
• Busch RM、Srivastava S、Hogue O、Frazier TW、Klaas P、Hardan A、Martinez-Agosto JA、Sahin M、Eng C等。与生殖系杂合突变相关的自闭症谱系障碍的神经行为表型PTEN公司.Transl精神病学。2019;9:253.[PMC免费文章：PMC6783427] [公共医学: 31594918]
• Butler MG、Dasouki MJ、Zhou XP、Talebizadeh Z、Brown M、Takahashi TN、Miles JH、Wang CH、Stratton R、Pilarski R、Eng C.与生殖系PTEN肿瘤抑制基因突变相关的自闭症谱系障碍和极端巨头畸形个体子集。医学遗传学杂志。2005年；42:318–21.[PMC免费文章：PMC1736032] [公共医学: 15805158]
• Caux F、Plauchu H、Chibon F、Faivre L、Fain O、Vabres P、Bonnet F、Selma ZB、Laroche L、Gérard M、Longy M。节段性生长过度、脂肪瘤病、动静脉畸形和表皮痣（SOLEMAN）综合征与镶嵌型PTEN基因缺失有关。《欧洲人类遗传学杂志》。2007;15：767–73。[公共医学: 17392703]
• Dahia PLM、FitzGerald MG、Zhang X、Marsh DJ、Zheng Z、Pietsch T、von Deimling A、Haluska FG、Haber DA、Eng C。高度保守的加工PTEN公司假基因位于染色体带9p21上。致癌物。1998;16:2403–6.[公共医学: 9620558]
• 真的考登综合征请站起来：修订诊断标准。医学遗传学杂志。2000;37:828–30.[PMC免费文章：下午1734465] [公共医学: 11073535]
• Fackenthal JD、Marsh DJ、Richardson AL、Cummings SA、Eng C、Robinson BG、Olopade OI。具有生殖系PTEN突变的Cowden综合征患者中的男性乳腺癌。医学遗传学杂志。2001年；38:159–64.[PMC免费文章：下午1734834] [公共医学: 11238682]
• Frazier TW、Embacher R、Tilot AK、Koenig K、Mester JL、Eng C.种系杂合子个体的分子和表型异常PTEN公司突变和自闭症谱系障碍。分子精神病学。2015;20:1132–8.[PMC免费文章：PMC4388743] [公共医学: 25288137]
• Goffin A、Hoefsloot LH、Bosgoed E、Swillen A、Fryns JP。一个患有Cowden综合征和自闭症的家庭的PTEN突变。美国医学遗传学杂志。2001年；105:521–4.[公共医学: 11496368]
• Gorlin RJ、Cohen MM Jr、Condon LM、Burke BA。Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。美国医学遗传学杂志。1992;44:307–14.[公共医学: 1336932]
• Hansen-Kiss E、Beinkampen S、Adler B、Frazier T、Prior T、Erdman S、Eng C、Herman G。儿童PTEN错构瘤综合征特征的回顾性图表回顾。医学遗传学杂志。2017;54:471–8.[公共医学: 28526761]
• Harach HR、Soubeyran I、Brown A、Bonneau D、Longy M.Cowden病患者的甲状腺病理结果。《Ann Diagn Pathol》。1999;三:331–40.[公共医学: 10594284]
• Hartmann LC、Schaid DJ、Woods JE、Crotty TP、Myers JL、Arnold PG、Petty PM、Sellers TA、Johnson JL、McDonnell SK、Frost MH、Jenkins RB。有乳腺癌家族史的妇女双侧预防性乳房切除术的疗效。N英格兰医学杂志。1999;340:77–84.[公共医学: 9887158]
• Heald B、Mester J、Rybicki L、Orloff MS、Burke CA、Eng C.PTEN突变携带者前瞻性系列中常见的胃肠道息肉和大肠腺癌。胃肠病学。2010;139:1927–33.[PMC免费文章：PMC3652614] [公共医学: 20600018]
• Hildenbrand C、Burgdorf WH、Lautenschlager S.Cowden综合征-诊断性皮肤症状。皮肤科。2001年；202:362–6.[公共医学：11455162]
• Kim RH，Wang X，Evans AJ，Campbell SC，Nguyen JK，Farncombe KM，Eng C.PTEN肿瘤综合征中的早期肾细胞癌。NPJ基因组医学。2020;5:40.[PMC免费文章：PMC7525494] [公共医学: 33083010]
• Komiya T、Blumenthal GM、DeChowdhury R、Fioravanti S、Ballas MS、Morris J、Hornyak TJ、Wank S、Hewitt SM、Morrow B、Memmott RM、Rajan A、Dennis PA。西罗莫司在Cowden综合征或其他以PTEN公司.肿瘤学家。2019;24：1510–e1265。[PMC免费文章：PMC6975943] [公共医学: 31350329]
• Lee YR，Yehia L，Kishikawa T，Ni Y，Leach B，Zhang J，Panch N，Liu J，Wei W，Eng C，Pandolfi PP.WWP1 PTEN在癌症易感性中的功能失活。N英格兰医学杂志。2020;382:2103–16.[PMC免费文章：PMC7839065] [公共医学: 32459922]
• Lindhurst MJ、Sapp JC、Teer JL、Johnston JJ、Finn EM、Peters K、Turner J、Cannons JL、Bick D、Blakemore L、Blumhorst C、Brockmann K、Calder P、Cherman N、Deardorff MA、Everman DB、Golas G、Greenstein RM、Kato BM、Keppler-Noreuil KM、Kuznetsov SA、Miyamoto RT、Newman K、Ng D、O'Brien K、Rothenberg S、Schwartzentruber DJ、Singhal V、Tirabosco R、，Upton J、Wientroub S、Zackai EH、Hoag K、Whitewood Neal T、Robey PG、Schwartzberg PL、Darling TN、Tosi LL、Mullikin JC、Biesecker LG。一种马赛克激活突变AKT1型与变形综合征相关。N英格兰医学杂志。2011;365:611–9.[PMC免费文章：PMC3170413] [公共医学: 21793738]
• Marsh DJ、Coulon V、Lunetta KL、Rocca-Serra P、Dahia PL、Zheng Z、Liaw D、Caron S、DubouéB、Lin AY、Richardson AL、Bonnetblanc JM、Bressieux JM、Cabarrot-Moreau A、Chompret A、Demange L、Eeles RA、Yahanda AM、Fearon ER、Fricker JP、Gorlin RJ、Hodgson SV、Huson S、Lacombe D、Eng C、LePrat F、Odent S、Toulouse C、Olopede OI、Sobol H、Tishler S公司，Woods CG、Robinson BG、Weber HC、Parsons R、Peacocke M、Longy M、Eng C.Cowden病和Bannayan-Zonana综合征的突变谱和基因型表型分析，这两种错构瘤综合征的生殖系PTEN突变。人类分子遗传学。1998;7:507–15.[公共医学: 9467011]
• McGarrity TJ、Wagner Baker MJ、Ruggiero FM、Thiboutot DM、Hampel H、Zhou XP、Eng C.胃肠道息肉病和食道糖原性棘皮病，与PTEN突变阳性Cowden综合征相关，无皮肤表现。美国胃肠病杂志。2003;98:1429–34.[公共医学: 12818292]
• Mester J，Eng C.对患有PTEN公司错构瘤肿瘤综合征。基因医学。2012;14:819–22.[PMC免费文章：PMC3651836] [公共医学: 22595938]
• Mester JL、Tilot AK、Rybicki LA、Frazier TW、Eng C.生殖系患者巨头畸形患病率和程度分析PTEN公司Pten敲除小鼠模型的突变和脑重量。《欧洲人类遗传学杂志》。2011;19:763–8.[PMC免费文章：PMC3137495] [公共医学：21343951]
• Mester JL，Zhou M，Prescott N，Eng C.乳头状肾细胞癌与PTEN错构瘤肿瘤综合征相关。泌尿学。2012;79：1187。e1-7。[PMC免费文章：PMC3341468] [公共医学: 22381246]
• Mutter GL、Lin MC、Fitzgerald JT、Kum JB、Baak JP、Lees JA、Weng LP、Eng C.改变PTEN表达作为最早子宫内膜癌前病变的诊断标志物。美国国家癌症研究所杂志。2000;92:924–30.[公共医学: 10841828]
• Nelen MR、Kremer H、Konings IB、Schoute F、van Essen AJ、Koch R、Woods CG、Fryns JP、Hamel B、Hoefsloot LH、Peeters EA、Padberg GW。Cowden病患者的新型PTEN突变：缺乏明确的基因型-表型相关性。《欧洲人类遗传学杂志》。1999;7:267–73.[公共医学: 10234502]
• Nelen MR、Padberg GW、Peeters EA、Lin AY、van den Helm B、Frants RR、Coulon V、Goldstein AM、van Reen MM、Easton DF、Eeles RA、Hodgsen S、Mulvihill JJ、Murday VA、Tucker MA、Mariman EC、Starink TM、Ponder BA、Ropers HH、Kremer H、Longy M、Eng C.考登病基因定位到染色体10q22-23。自然遗传学。1996;13：114–6。[公共医学: 8673088]
• Ngeow J，Eng C.Germline（工程师C.杰姆林）PTEN公司PTEN错构瘤综合征的突变分析。方法分子生物学。2016;1388:63–73.[公共医学: 27033071]
• Ngeow J、Mester J、Rybicki LA、Ni Y、Milas M、Eng C.以生殖系PTEN、SDH或KLLN改变为特征的Cowden和Cowden-like综合征患者前瞻性研究中甲状腺癌的发病率和临床特征。临床内分泌代谢杂志。2011;96：E2063–71。[PMC免费文章：PMC3232626] [公共医学: 21956414]
• Ngeow J、Stanuch K、Mester JL、Barnholtz-Sloan J、Eng C.Cowden综合征患者的第二种恶性肿瘤PTEN公司突变。临床肿瘤学杂志。2014;32:1818–24.[PMC免费文章：PMC4039869] [公共医学: 24778394]
• Ni Y、Zbuk KM、Sadler T、Patocs A、Lobo G、Edelman E、Platzer P、Orloff MS、Waite KA、Eng C.Cowden和Cowden-like综合征中琥珀酸脱氢酶基因的种系突变和变异。美国人类遗传学杂志。2008;83:261–8.[PMC免费文章：PMC2495063] [公共医学: 18678321]
• Orloff MS、He X、Peterson C、Chen F、Chen JL、Mester JL、Eng C。Cowden和Cowden样综合征中的种系PIK3CA和AKT1突变。美国人类遗传学杂志。2013;92:76–80.[PMC免费文章：PMC3542473] [公共医学: 23246288]
• Papa A、Wan L、Bonora M、Salmena L、Song MS、Hobbs RM、Lunardi A、Webster K、Ng C、Newton RH、Knoblauch N、Guarnerio J、Ito K、Turka LA、Beck AH、Pinton P、Bronson RT、Wei W、Pandolfi PP。癌症相关PTEN公司突变体以显性负性方式抑制PTEN蛋白功能。单元格。2014;157:595–610.[PMC免费文章：PMC4098792] [公共医学: 24766807]
• Pritchard CC、Smith C、Marushchak T、Koehler K、Holmes H、Raskind W、Walsh T、Bennett RL。通过深度测序确定的导致Cowden综合征的镶嵌PTEN突变。基因医学。2013;15：1004-7。[公共医学: 23619277]
• Richards S、Aziz N、Bale S、Bick D、Das S、Gastier-Foster J、Grody WW、Hegde M、Lyon E、Spector E、Voelkerding K、Rehm HL等。序列变异解释的标准和指南：美国医学遗传学和基因组学院与分子病理学协会的联合共识建议。基因医学。2015;17:405–24.[PMC免费文章：PMC4544753] [公共医学：25741868]
• Tan MH、Mester J、Ngeow J、Rybicki LA、Orloff MS、Eng C.生殖系PTEN突变个体的终身癌症风险。临床癌症研究。2012;18:400–7.[PMC免费文章：PMC3261579] [公共医学: 22252256]
• Tan MH、Mester J、Peterson C、Yang Y、Chen JL、Rybicki LA、Milas K、Pederson H、Remzi B、Orloff MS、Eng C。在对3042名先证者进行前瞻性研究的基础上，提出了选择PTEN突变检测患者的临床评分系统。美国人类遗传学杂志。2011;88:42–56.[PMC免费文章：PMC3014373] [公共医学: 21194675]
• Yehia L，Eng C.双螺旋65年：一个基因，多种内分泌和代谢综合征：PTEN病和精确医学。内分泌相关癌。2018;25：T121–T140。[公共医学: 29792313]
• Yehia L，Eng C.PTEN错构瘤肿瘤综合征：如果没有PTEN公司生殖系突变？人类分子遗传学。2020;29：R150–R157。[PMC免费文章：PMC7574959] [公共医学: 32568377]
• Yehia L，Keel E，Eng C.临床波谱PTEN公司突变。医疗年度收入。2020;71:103–16.[公共医学: 31433956]
• Yehia L、Ngeow J、Eng C.PTEN病：从生物学见解到循证精确医学。临床投资杂志。2019;129:452–64.[PMC免费文章：PMC6355220] [公共医学: 30614812]
• Yehia L、Niazi F、Ni Y、Ngeow J、Sankunny M、Liu Z、Wei W、Mester JL、Keri RA、Zhang B、Eng C。SEC23B中的种系杂合子变体与Cowden综合征有关，并在明显散发的甲状腺癌中富集。美国人类遗传学杂志。2015;97:661–76.[PMC免费文章：PMC4667132] [公共医学: 26522472]
• Zhou XP，Marsh DJ，Hampel H，Mulliken JB，Gimm O，Eng C.生殖系和生殖系嵌合体PTEN突变与蛋白质样综合征相关，该综合征包括偏肥大、下肢不对称、动静脉畸形和脂肪增多症。人类分子遗传学。2000;9:765–8.[公共医学: 10749983]
• Zhou XP，Marsh DJ，Morrison CD，Chaudhury AR，Maxwell M，Reifenberger G，Eng C.PTEN的种系失活和磷酸肌醇-3-激酶/akt通路的失调导致成人Lhermite-Duclos病。美国人类遗传学杂志。2003年a；73:1191–8.[PMC免费文章：PMC1180498] [公共医学: 14566704]
• Zhou XP、Waite KA、Pilarski R、Hampel H、Fernandez MJ、Bos C、Dasouki M、Feldman GL、Greenberg LA、Ivanovich J、Matloff E、Patterson A、Pierpont ME、Russo D、Nassif NT、Eng C。Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征的种系PTEN启动子突变和缺失导致PTEN蛋白异常和磷酸肌醇-3-激酶/Akt通路失调。美国人类遗传学杂志。2003年b；73：404–11。[PMC免费文章：PMC1180378] [公共医学: 12844284]