临床特征。

Cockayne综合征（在本书中称为CSGeneReview公司)跨越连续的表型谱，包括：

• CS类型I，“经典”或“中等”形式；
• CS II型，一种较严重的形式，出生时有症状；这种形式与脑眼血管骨骼（COFS）综合征重叠；
• CS III型，一种较温和且发病较晚的形式；
• COFS综合征，一种胎儿型CS。

CS I型的特征是产前发育正常，头两年出现生长和发育异常。当疾病完全显现时，身高、体重和头围都远远低于第五个百分位。视力、听力、中枢和外周神经系统功能的渐进性损害导致严重残疾；死亡通常发生在第一或第二个十年。

CS II型的特征是出生时生长障碍，出生后很少或没有神经发育。可能存在先天性白内障或其他眼部结构异常。受影响的儿童在出生后早期出现脊柱（脊柱后凸、脊柱侧凸）和关节挛缩。死亡通常发生在五岁之前。

CS类型III为表型其中与CS相关的主要临床特征仅在两岁后才显现出来；成长和/或认知超过了对CS I型的预期。

COFS综合征的特征是非常严重的产前发育异常（关节发育异常和小眼畸形）。

诊断/测试。

Cockayne综合征的诊断建立在先证者带有以下标识双等位基因的致病性变体ERCC6号机组或ERCC8号机组在分子遗传检测.

管理。

症状治疗：根据需要放置胃造口管；针对发育迟缓的个性化教育计划；根据需要治疗震颤和痉挛；预防挛缩的物理治疗；使用太阳镜保护晶状体/视网膜；治疗白内障、其他眼科并发症、听力损失、高血压和胃食管反流。积极的牙科护理，最大限度地减少龋齿；使用防晒霜和限制皮肤光敏性的阳光照射。

监控：每两年评估一次饮食、神经系统和眼科状况。每年评估并发症，如听力损失、肝肾功能障碍和高血压。

应避免的因素/情况：过度日晒和使用甲硝唑。阿片类药物和镇静剂的使用需要格外警惕。CS患者不建议使用生长激素治疗。

遗传咨询。

Cockayne综合征遗传于常染色体隐性遗传方式。受孕时，受孕个体的每个同胞都有25%的几率受孕，50%的几率无症状载体以及25%的几率不受影响而不是承运人。高危亲属的携带者检测，产前检查怀孕风险增加，以及植入前基因检测如果ERCC6号机组或ERCC8号机组已知该家族的致病性变体。

建议性发现

科卡恩综合征应该被怀疑在具有以下发现的个体中。

主要标准

• 出生后生长障碍（身高和体重<2岁时的第5个百分位数）
• 进展性小头畸形和神经功能障碍在大多数个体中表现为早期发育迟缓，其次是所有个体的进展性行为和智力退化；脑MRI显示白质髓鞘异常和小脑萎缩[Koob等人2010年,Koob等人2016年]。在一些个体中可以看到颅内钙化（主要位于基底神经节）。

次要标准

• 皮肤光敏性
• 神经传导测试诊断脱髓鞘性周围神经病
• 色素性视网膜病和/或白内障
• 感音神经性聋
• 牙齿异常，包括龋齿、釉质发育不全、牙齿数目和牙齿大小及形状异常
• “恶病质侏儒症”的特征性外貌，眼睛凹陷

CS I型（经典型）怀疑：

• 对于较大的孩子，当两个主要标准都存在，三个次要标准都存在时；
• 当婴儿或幼儿的两个主要标准都存在时，尤其是当皮肤光敏性增加时。

CS II型（严重）怀疑：

• 婴儿出生时生长障碍，出生后身高、体重或头围几乎没有增加；
• 出生后神经发育很少或没有发育；
• 什么时候？先天的有白内障。

CS类型III（轻度）怀疑：

• 身材矮小、轻度神经损伤和进行性共济失调的儿童或青少年；
• 特别是但不限于皮肤光敏性。

COFS综合征当胎儿生长障碍和胎儿小头畸形与关节发育不良和先天的白内障以及其他眼部结构缺陷（小眼、小角膜、虹膜发育不全）。

建立诊断

Cockayne综合征的诊断已建立在一个先证者通过识别双等位基因的致病性变体ERCC6号机组或ERCC8号机组在分子遗传检测（请参见表1).

分子遗传学检测方法可以包括基因-有针对性的测试(多基因面板)和综合的 基因组学测试(染色体微阵列分析，外显子组测序,外显子阵列,基因组测序)取决于表型.

基因靶向检测要求临床医生确定基因（s） 可能涉及，而基因组学测试没有。因为表型Cockayne综合征是一种广泛的综合征建议性发现很可能通过基因靶向测试进行诊断（参见选项1)，而那些没有考虑Cockayne综合征诊断的患者更有可能通过基因组检测进行诊断（参见选项2).

临床描述

在科卡恩综合征的分子遗传学被理解之前，人们认为它有一个单一的、离散的表型：经典Cockayne综合征。现在人们认识到，Cockayne综合征跨越连续的表型谱，没有明确的阈值，包括以下内容[Nance&Berry 1992年]:

• CS I型，“经典”形式
• CS II型，一种较严重的形式，出生时有症状（与脑眼血管骨骼综合征重叠）
• CS类型III，较温和的形式
• 脑面部骨骼（COFS）综合征是CS表型谱中最严重的末端，其发现可在胎儿期识别

基因型-表型相关性

截止日期否基因型-表型相关性对于ERCC6号机组或ERCC8型已明确识别。

术语

脑眼血管骨骼综合征（COFS）及其前同义词Pena-Shokeir综合征II型被用来指一组具有以下特征的异质性疾病先天的神经源性关节增生症（多关节挛缩）、小头畸形、小眼畸形和白内障。COFS综合征的原始病例描述如下佩纳和肖基尔[1974]在来自马尼托巴省的加拿大土著家庭中纯合的对于致病性变体在里面ERCC6号机组COFS综合征现在被认为是CS的一种等位基因和产前形式，部分与CS II型重叠，包括CS表型谱中最严重的病例[Laugel等人2008].

患病率

据估计，西欧CS的最低发病率为2.7‰；这种疾病可能诊断不足[Kleijer等人2008].

初始诊断后的评估

为了确定被诊断为Cockayne综合征（CS）的个体的疾病程度和需求表4建议（如果不是作为导致诊断的评估的一部分执行）。

症状的治疗

监控

每年重新评估已知的潜在并发症（如高血压、肾或肝功能障碍、视力和听力下降）是合适的[劳格尔2013,Wilson等人2015]。请参见表6以获取具体建议。

应避免的因素/情况

应避免过度暴露在阳光下。

在任何情况下都应避免使用甲硝唑（有严重肝炎的风险）[Wilson等人2015].

由于对这类药物反应过度，使用阿片类药物和镇静剂时需要格外警惕[Wilson等人2016].

Cockayne综合征（CS）患者的生长激素（GH）水平可能升高或降低[Park等人1994年,Hamamy等人2005年]。虽然CS患者似乎没有恶性肿瘤风险增加（这种影响可能是由于同时转录和细胞增殖缺陷所致），但理论上GH治疗有可能逆转这种代偿效应并促进肿瘤生长。因此，在缺乏安全性和疗效数据的情况下，不建议对CS患者进行GH治疗。

亲属风险评估

请参见遗传咨询有关检测高危亲属的问题遗传咨询目的。

妊娠管理

已知没有典型或严重CS（I型或II型）患者会繁殖。据报道，一名患有轻度CS（III型）的年轻女性成功（但非常困难）怀孕[Lahiri&Davies 2003年].

对于患有CS的孕妇，骨盆和腹部的有限尺寸是胎儿生长的主要障碍，也是对妊娠结局的主要威胁。通常需要预防早产和腰麻下剖宫产[Lahiri&Davies 2003年,罗林森和韦伯斯特2003].

正在研究的治疗方法

搜索临床试验.gov在美国和欧盟临床试验注册在欧洲获取各种疾病和条件的临床研究信息。注：这种疾病可能没有临床试验。

继承方式

Cockayne综合征（CS）遗传于常染色体隐性遗传方式。

家庭成员面临的风险

父母先证者

• 受影响儿童的父母是专性杂合子（即其中一个的携带者ERCC6号机组或ERCC8号机组 致病性变体).
• 杂合子（携带者）无症状，不存在发展该疾病的风险。

a的兄弟姐妹先证者

• 怀孕时先证者有25%的几率受到影响，50%的几率无症状载体以及25%的几率不受影响而不是承运人。注：受影响的同胞很可能在出生后的头几年内被识别为受影响。
• 杂合子（携带者）无症状，不存在发展该疾病的风险。

的后代先证者

• 已知患有CS I型或II型的个体不会繁殖。
• CS III型个体的后代是专性杂合子（携带者）致病性变体在里面ERCC6号机组或ERCC8。

其他家庭成员。每个兄弟姐妹先证者的父母有50%的风险成为载体的ERCC6号机组或ERCC8号机组 致病性变体.

载波检测

高危亲属的携带者检测需要事先识别ERCC6号机组或ERCC8号机组家族中的致病性变体。

相关遗传咨询问题

计划生育

• 确定遗传风险的最佳时间载体产前可用性的现状和讨论/植入前基因检测是在怀孕前。
• 适合提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）对受影响的年轻成年人、携带者或面临携带者风险的年轻成年人。

DNA银行储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变体和疾病的理解在未来可能会有所改进，因此应考虑储存受影响个体的DNA。

产前检测和植入前基因检测

一旦在受影响的家族成员中鉴定出引起CS的致病性变体，产前检查怀孕风险增加植入前基因检测是可能的。

医疗专业人员和家庭内部在使用产前检查虽然大多数中心会认为使用产前检测是个人的决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子发病机制

由ERCC6号机组和ERCC8号机组两者都在转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）中发挥重要作用，TC-NER是一种DNA修复过程，优先从活性基因转录链中去除紫外线诱导的嘧啶二聚体和其他转录阻断损伤。

ERCC6号机组编码DNA切除修复蛋白ERCC-6，该蛋白至少有七个结构域，在DNA和RNA解旋酶中保守。该蛋白通过RNA聚合酶II，可能还通过RNA聚合体I和III，增强转录产物的延伸。

ERCC8号机组编码DNA切除修复蛋白ERCC-8，该蛋白是一个大的cullin4介导的E3-双肽连接酶复合物的WD-repeat（色氨酸-天冬氨酸重复）蛋白成分。

TC-NER的缺乏足以解释CS患者的皮肤光敏性。然而，不太可能解释CS典型的生长衰竭和神经变性。与CS相比，大多数人着色性干皮病（XP）具有正常生长和神经功能，尽管TC-NER和“全球基因组核苷酸切除修复”（GG-NER）都存在缺陷。为了解释这个明显的悖论，有人建议CS蛋白具有其他功能，包括在基因毒性应激后的转录再启动中的作用[Epanchintsev等人2017]，修复氧化DNA损伤[Nardo等人2009年,Ranes等人2016]和线粒体代谢[Kamenisch&Berneburg 2013年,Chatre等人2015,Scheibye-Knudsen等人2016].

致病机理。CS通过功能丧失机制。

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作者历史

文森特·劳格尔，医学博士，博士（2012-至今）
Martha A Nance，医学博士；Park Nicollet诊所（2000-2006）
Edward G Neilan，医学博士、博士；波士顿儿童医院（2006-2012）

修订历史记录

• 2019年8月29日（公顷）全面更新发布
• 2012年6月14日（我）全面更新发布现场
• 2006年3月7日（我）全面更新现场发布
• 2003年9月24日（cd）修订：临床试验不再可用
• 2003年8月21日（cd）修订：变更基因名称
• 2003年7月31日（我）全面更新现场发布
• 2001年10月15日（mn）作者修订
• 2000年12月28日（我）评论发布现场
• 2000年6月（百万）提交原件