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第14卷
第9版
10.3390/ijms140917643
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氧化应激和表观遗传调控在老龄化和老年相关疾病中的作用

通过
奇亚拉·塞奇奥尼
1,
弗朗西斯科·斯帕洛塔
1,
法比奥·马泰利
2,
塞尔吉奥·瓦伦特
三,
安东内洛·迈
三,
安德烈亚斯·泽赫（Andreas M.Zeiher）
4和
卡洛·盖塔诺
1,*
1
德国法兰克福歌德大学心内科心血管表观遗传学分部，邮编：60596
2
分子心脏病学实验室，IRCCS圣多纳托警察诊所，圣多纳托米兰，意大利米兰20097
三
意大利罗马萨皮恩扎大学药物化学与技术系巴斯德研究所Cenci-Bolnetti基金会，罗马00185
4
德国法兰克福歌德大学心内科第三内科诊所60596
*
信件应寄给的作者。
国际分子科学杂志。 2013,14(9), 17643-17663;https://doi.org/10.3390/ijms140917643
收到的材料：2013年5月21日/修订日期：2013年8月19日/接受日期：2013年8月21日/发布日期：2013年8月28日
（本文属于特刊氧化应激与衰老)
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版本注释

摘要

:
最近的统计数据表明，人口正在迅速老龄化。健康但也有疾病的老年人正在增加。这一趋势在西方国家尤为明显，那里有更健康的生活条件和更好的治疗方法。因此，了解导致年龄相关性改变的过程，对于开发治疗癌症、糖尿病、阿尔茨海默病和心血管事故等年龄相关性疾病的新疗法具有最高的相关性。从机理上讲，人们普遍认为，由活性氧物种（ROS）决定的细胞内损伤的积累可能导致生物内环境稳定的逐渐失控和衰老组织的典型功能损伤。在这里，我们回顾了表观遗传学如何参与应激刺激的控制以及衰老生理学和生理病理学的机制。事实上，表观遗传酶活性、组蛋白修饰和DNA甲基化的改变通常与衰老过程有关。具体来说，衰老呈现出独特的表观遗传标记，这些标记共同构成了仍不明确的“衰老表观基因组”。理解导致与衰老相关的表观遗传修饰的机制和途径可能有助于抗衰老治疗的发展。

1.简介

老龄化是物理、环境和社会变化的多层面不可逆转的累积。如今，由于西方社会当前的人口趋势和相关的医疗费用，衰老生物学和病理生物学正在成为生物医学研究中最引人注目的领域之一[1,2]. 过去几年中，关于老龄化的文献呈指数级增长，以及用于寿命研究的新“组学”技术的发展，都表明了大量学术科学家和工业实体对老龄化和与老龄相关的疾病的浓厚兴趣[1]. 从生殖成熟期开始，在生物体的整个生命周期中，各种生理过程的效率逐渐下降[三,4]. 与衰老相关的稳态机制的逐渐丧失可能是由于分子氧化损伤的累积[5–7]. 事实上，“衰老自由基理论”是基于氧毒性[5,8]. 分子氧是一种双自由基，能够生成部分还原的分子，然后生成活性氧物种（ROS）。基于酶和非酶机制，ROS可以在细胞内被几种抗氧化剂解毒[5,8–10]. 细胞内抗氧化酶的例子有：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物酶和硫氧还蛋白[5,8,10,11]，而低分子量抗氧化剂的例子有：谷胱甘肽、维生素C、维生素A和维生素E[5,8,10,11]. 当所有这些内源性抗氧化剂不足时，ROS增加，改变细胞的正常氧化还原状态，从而引发氧化应激。高活性氧水平会对细胞产生毒性影响，因为它们可能对生物大分子有害，如脂类、核酸和蛋白质(图1) [5,9]. 在哺乳动物细胞中，ROS主要在生理过程中产生，如细胞呼吸、花生四烯酸级联的激活和几种酶，包括细胞色素p450、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和一氧化氮合酶[5,9].
由于活性氧的积累，氧化应激，即正常氧化还原状态的失衡，随着年龄的增长呈指数级增加，同时细胞修复机制也显著下降[10] (图1). 氧化应激是老年人常见的几种心血管、肺和神经疾病的发病机制，如心肌梗死、糖尿病、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病（COPD）或阿尔茨海默病[11–13].
最近的研究表明，衰老相关疾病的多因素病因与基因组的遗传和表观遗传变化有关[14]. 尽管一开始，科学家们主要关注衰老的遗传成分，但我们在此强调，衰老过程中的表观遗传机制可能首先在氧化应激的存在下发挥重要的生理病理作用(图1).

2.表观机制

表观遗传学研究染色质的体细胞获得性修饰，在某些情况下，染色质的跨遗传修饰能够在不改变DNA蓝蛋白的情况下改变基因表达[15,16]. 表观遗传机制可以定性地诱导柔性的短期基因沉默（组蛋白尾部修饰），也可以定量地激发更稳定的长期基因表达（DNA甲基化）[15]. 事实上，所谓的表观基因组控制依赖于大量的组蛋白修饰复合物、DNA甲基化酶和非编码RNA，它们在不同程度上调节染色质结构[17].
组蛋白可以在许多主要共价修饰为：乙酰化、磷酸化、甲基化、异构化、泛素化和琥珀酰化的位点进行修饰（请参阅[17])。经修饰的组蛋白残基构成不同染色质结合蛋白的对接位点，由于与之结合的共价修饰，这些蛋白指导转录活性（常染色质）和转录沉默（异染色质）染色质之间的动态转换。组蛋白修饰的可逆性说明存在具有相反功能的染色质重塑酶，这使得染色质具有动态结构：例如，组蛋白乙酰转移酶（HAT）及其对应物组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）或组蛋白甲基转移酶（HMTase），组蛋白去甲基化酶[17].
DNA甲基化是初级DNA序列中胞嘧啶残基的一种非常重要的表观遗传修饰。它被细胞用作表观遗传信号，将基因锁定在所谓的“关闭”位置。甲基化在胚胎发育、基因组印迹、X染色体失活和保持染色体稳定性等众多过程中发挥着重要作用[18,19]. 具体来说，在DNA甲基化过程中，DNA甲基转移酶将甲基添加到胞嘧啶嘧啶环的碳-5位置，形成5-甲基胞嘧啶（5-MeC）[18,19]. 启动子区域发生的DNA甲基化通常通过保持染色质处于闭合状态来抑制基因转录[18,19]. 这是通过招募也包含HDAC的甲基-CpG-结合域蛋白复合物来实现的。这些复合物从组蛋白中去除乙酰基N个-末端并使染色质保持在转录因子和共激活剂无法接近的封闭结构中[18,20]. 相反，非甲基化启动子缺乏5-MeC允许组蛋白乙酰化（通过HAT），进而允许许多转录激活物复合物[20]直接获取染色质并促进特定基因组区域的转录。
非编码RNA，如microRNA、小干扰RNA和长非编码RNA代表了基因表达的表观遗传控制的另一层[21]. 它们通过补充染色质修饰复合物，包括多梳群复合物，在基因转录的调节中发挥关键作用[21].

3.老龄化的表观遗传特征

整个表观遗传机制，打击特定的靶点和标记，可能协调细胞和生物体的内环境平衡。表观遗传机制的改变可能导致功能性错误的积累，并导致与年龄相关的疾病，如癌症。事实上，衰老的生物体呈现出一种特殊的修饰表观基因组(表1).

3.1. 染色质改变

大量文献表明，在老年基因组中发生的全球低甲基化通常与DNA甲基化酶活性的降低有关[22]在特定基因位点出现一些高甲基化峰值，例如c-fos公司[23],IGF-II型[24]和p16墨水4a[25]. 此外，衰老的特征是特定的组蛋白修饰(表1). 组蛋白H4（H4K16）赖氨酸16上的组蛋白乙酰化作用逐渐增加，这是因为sirtuin 1（SIRT1）脱乙酰化酶蛋白水平降低[26–28]. 组蛋白甲基化模式也对年龄敏感：组蛋白H3和H4的甲基化发生变化，根据残基的不同，它可能减少或增加[29]. 受甲基化状态的年龄依赖性降低影响的最相关的修饰残基是：组蛋白H3的三甲基赖氨酸36（H3K36me3）、组蛋白H4的三甲基赖氨酸9（H3K9me3）和组蛋白H4K20me的单甲基赖氨酰20[30]. 在受甲基化增加影响的残基中，有：组蛋白H3（H3K27me3）的三甲基化赖氨酸27[30]组蛋白H3的单/二甲基赖氨酸79（H3K79me/me2）[30]组蛋白H4（H4K20me3）的三甲基赖氨酸20[31,32]. 组蛋白修饰改变与表观遗传酶表达水平的改变有关。具体来说，即，两个组蛋白甲基化复合物，多梳抑制复合物成员EZH2（PRC2）和多梳抑制复合体成员Bmi1（PRC1）[26]，随着年龄的增长而减少，而组蛋白去甲基化酶jumonji结构域包含3（JMJD3）增加（参见表1) [33,34].
衰老相关异染色质焦点（SAHFs）是一种更容易在小鼠染色质水平上检测到的细胞衰老标记物。SAHFs是4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色时可识别的DNA结构域(表1) [35,36]. 这些特殊的异染色质结构在应激诱导的衰老细胞中增加，其中细胞周期的激活控制Rb-p16墨水4a该途径有助于诱导细胞生长停滞。此外，SAHF与H3K9me3积累的转录抑制区域相关[35,37]. SAHF的存在似乎在细胞衰老中起着因果作用，因为它们诱导E2F转录因子家族的抑制，而E2F是细胞周期进展的基础，并导致细胞周期进展中断[35].

3.2. miRNA在衰老中的作用

在衰老过程中，一些miRNA簇在不同的组织中被上调或下调，能够击中调节寿命的分子靶点，如胰岛素样生长因子1（IGF1）/胰岛素[45]，叉头箱，子组O（FOXO）[46]、SIRT1[47]和细胞周期素依赖性激酶抑制剂1A（p21）(表1) [48]. 在影响寿命的miRNAs中秀丽线虫，micro-RNA 71（miR-71）可增强对热休克和氧化应激的抵抗力[38]. micro-RNA表达的改变可能与老年人常见的年龄相关性器官功能损害有关。事实上，在衰老过程中观察到的血管损伤通常与一些微RNA的表达改变相结合，例如miR-29[39–41]，miR-34a[40–42]，miR-217[40,41]和miR-146[41,49,50]. 培养的衰老内皮细胞中miR-29通过转录和转录后机制上调[40,41]在老年小鼠主动脉中，测定细胞外基质沉积和动脉瘤形成的减少[39]. miR-34a已被发现上调在体外和体内与抑制细胞增殖相关，随后在内皮祖细胞和成熟细胞中诱导细胞衰老和过早死亡[40,41,43]. 在我们关于氧化应激对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）影响的研究中，我们发现ROS诱导miR-200家族成员的表达[44]. 具体而言，我们观察到氧化应激后miR-200c表达的增加决定了锌指E-box结合同源盒1（Zeb1）转录因子的下调，与凋亡和衰老平行[44].
心脏衰老的特征是心肌细胞死亡、肥大和纤维化，这也受到miRNA改变的调节。最近，Boon及其同事证明了miR-34a在年龄依赖性心脏功能下降中的作用[42]. 具体而言，他们发现miR-34a在衰老过程中在心脏中上调，通过抑制其靶点PNUTS、端粒侵蚀、DNA损伤和心肌细胞凋亡[42]. 作者进一步证明，miR-34a-PNUTS轴调控急性心肌梗死后的缺血再灌注损伤，这一现象与氧化应激损伤密切相关[42].

4.活性氧、表观遗传学和疾病

心血管疾病是工业化国家发病率和死亡率的主要原因[51]. 由于在预防和急性心脏病患者护理方面取得了显著进展，如今心血管疾病在晚年明显表现出来[51]. 因此，冠状动脉疾病、心肌梗死和心力衰竭的发病率往往严格相关，几乎随年龄呈指数增长[51]. 老龄化影响心血管组织，引入了典型的标志物：老年心脏显示肥大和纤维化，而老年血管系统受动脉增厚和僵硬增加的影响[52]. 因此，心脏和动脉系统的健康并不是相互排斥的，因为每个系统都会对另一个系统产生很大影响[52]. 例如，动脉僵硬度的增加导致心肌的代偿机制，包括左心室肥厚和成纤维细胞增殖[53]. 因此，生理改变可能决定年龄相关的生理病理变化，如血管功能障碍或血管生长和重塑不足（高血压）。心脏纤维化和肥大导致电脉冲在整个心脏缓慢传播，改变心率和电脉冲传导，从而增加心律失常的发生率[54]. 在分子水平上，衰老与心血管稳态所必需的一系列酶活性的变化有关。例如，老化内皮细胞的内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和一氧化氮（NO）生成量下降[53]. NO是一种气体分子，能够调节血管扩张、剪切应力和血管张力，并预防血栓事件和血管炎症[55].
活性氧的产生在衰老过程中增加，并决定氧化应激，这可能是SIRT1（一种III类组蛋白脱乙酰酶）活性和蛋白质水平降低的原因[56]. SIRT1拮抗参与小鼠成纤维细胞、人癌细胞和内皮细胞的衰老[57]. 具体而言，Ota及其同事[57]发现sirtinol或siRNA基因敲除对SIRT1的化学抑制可诱导HUVEC出现衰老样表型。具体来说，SIRT1抑制决定了p53乙酰化的增加，从而导致内皮细胞生长停滞。另一方面，在高水平过氧化氢（H2哦2). 因此，SIRT1结果在压力刺激的调节中起着关键作用，至少部分是通过p53去乙酰化[58].
内皮细胞衰老与内皮功能障碍和易受动脉粥样硬化损伤相关。如上所述，NO是内皮功能的基础。根据这一观察，Ota等。[59]研究表明，使用磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂西洛他唑治疗后，由于环磷酸腺苷（cAMP）水平增加以及cAMP/cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）导致eNOS磷酸化，导致NO生成信号通路。NO水平的增加可能反过来增强SIRT1活性，这可能再次延迟内皮细胞衰老[59]. 总之，在衰老过程中，氧化应激积累，同时NO生成减少，这可能是SIRT1失活的原因。这个负环促进内皮细胞的衰老样表型(图2). 事实上，最近已经证明，通过SIRT1上调诱导eNOS活性的他汀类药物可能抑制氧化依赖性内皮细胞衰老[60].
除了心血管系统外，肺部还暴露于内源性或外源性氧化剂。内源性氧化剂主要来源于线粒体呼吸和吞噬细胞激活，而重要的外源性氧化决定因素是空气污染物、有害气体以及最后但并非最不重要的香烟烟雾[61,62]. 活性氧的积累直接损害肺细胞的功能，决定组蛋白和非组蛋白以及染色质重塑酶的翻译后修饰[61,62]. 所有这些机制最为明显的肺部疾病是慢性阻塞性肺病（COPD），其特征是慢性低度全身炎症和过早衰老，即所谓的“炎症衰老”，它决定了肺气流的阻塞并降低呼吸功能[63]. 在这些患者中，吸烟会加剧炎症和细胞衰老，从而加速或诱发肺部过早老化[63–65]. 事实上，香烟烟雾中含有许多自由基和化合物，是吸入ROS的主要来源，能够改变乙酰化/脱乙酰化和甲基化/脱甲基化过程之间的细胞内平衡，导致促炎基因的表达失调[64,65]. 具体来说，最近发现香烟烟雾翻译后修饰组蛋白脱乙酰化酶2（HDAC2），这是一种I类组蛋白去乙酰化酶，导致其酶活性显著降低[64]. 阿德努加等。[66]观察到巨噬细胞、人支气管和原发性小气道肺上皮细胞中Ser394、Ser411、Ser422和Ser424的磷酸化导致烟雾依赖性HDAC2失活，体内，在小鼠肺部。在这种情况下，正是酪蛋白蛋白激酶2（CK2）诱导HDAC2磷酸化，导致其通过泛素化失活，并通过蛋白酶体途径降解。这种生理病理状态与严重的不利影响有关，如类固醇抵抗和异常炎症[66]. 除磷酸化外，HDAC2还可以被烟雾诱导的羰基应激和NO-依赖性修饰和灭活S公司-半胱氨酸亚硝化[67,68]. 事实上，在小鼠肺中，吸烟分别增加了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和eNOS的表达和功能，从而增加了NO的生成[69]. 在这方面，我们报告称，表达组成活性形式的eNOS的小鼠的NO合成被解除调控，导致S公司-HDAC2的亚硝基化，随后失去脱乙酰酶活性[70]. HDAC2活性的降低通过组蛋白H3和H4乙酰化的增加、转录因子的激活、，B细胞κ轻多肽基因增强子核因子1(核因子-κB）以及促炎基因的非计划转录[66,71,72]. 此外，HDAC2活性通常通过负向调节前新生基因来延缓细胞衰老，例如细胞周期素依赖性激酶抑制剂1A(第21页)以及细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(第16页) [64]. 因此，HDAC2功能的显著降低可能会加速COPD患者的细胞衰老和肺气肿(图2).
与心血管和呼吸系统类似，神经系统也容易受到氧化应激的影响。事实上，尽管大脑中含有高浓度易受过氧化影响的脂质，并使用大量氧气产生能量，但它的抗氧化系统相对不足[73]. 事实上，一些证据最近强调了氧化应激和抗氧化酶同时下调在从健康老龄化到痴呆的过程中的作用[74]. 阿尔茨海默病是老年人典型的痴呆形式，其特征是由于细胞外淀粉样蛋白沉积（所谓的老年斑）和神经元内高磷酸化tau蛋白聚集物的形成，形成所谓的“神经原纤维缠结”，导致记忆和认知能力的逐渐丧失[74]. DNA氧化损伤现在被认为是阿尔茨海默病发病机制中最早可观察到的事件之一。值得注意的是，它可以在轻度认知障碍患者或阿尔茨海默病晚期患者的大脑和外周组织中检测到[74]. 最常见的DNA氧化损伤是鸟嘌呤氧化为8-氧代-7,8-二氢-2′-脱氧鸟苷（8-oxo-G），它通过紊乱的表观遗传信号改变与DNA结合的转录因子[75–77]. 此外，阿尔茨海默病患者海马和大脑皮层的星形胶质细胞经常出现组蛋白H2A成员X磷酸化，这是DNA双链断裂的标志，可形成核内y-H2AX灶[78]. 有趣的是，在线性序列中排列在鸟嘌呤核苷酸旁边的胞嘧啶核苷酸在特定DNA区域形成所谓的“CpG岛”，通常是基因间的，与基因表达控制相关。在这种情况下，氧化鸟苷形成8-oxo-G，这是最常见的氧化DNA损伤生物标记物之一，通常与胞嘧啶甲基化有关，导致甲基化和氧化CG延伸的形成。Zawia及其同事提出，这些区域可能代表表观遗传和氧化应激信号之间相互作用的位点，这些信号可能与阿尔茨海默病生理病理学相关[79]. 这些作者发现，大鼠大脑发育过程中的外部刺激可能会降低DNA-甲基转移酶活性，导致与阿尔茨海默病相关的基因调控区域的低甲基化，如β-淀粉样前体蛋白和分泌酶[79]. 因此，生命早期暴露于特定刺激，如外源性金属，会引发阿尔茨海默病，导致β淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的逐渐积累[79]. 与这些沉积物的形成巧合的是，大脑中8-oxo-G水平增加[79]. 通过这种方式，表观遗传印迹可以影响阿尔茨海默病相关基因的表达，促进DNA损伤和发病进展。值得注意的是，当8-oxo-G前面有甲基胞嘧啶时，它不能被修复[79]. 因此，如果胞嘧啶在生命早期甲基化并属于CpG岛，在生命晚期发生氧化事件的情况下，邻近鸟嘌呤的纠正将被阻止，导致老化大脑中氧化DNA损伤的积累(图2) [79]. 总之，作者确定甲基化印迹在阿尔茨海默病晚期影响基因表达和对氧化DNA损伤的敏感性。因此，表观遗传学机制可能代表一种氧化应激传感器，它协调衰老典型的渐进性稳态损伤，从而形成在心血管、呼吸和神经系统退化过程中经常观察到的细胞衰老。

5.青春喷泉：与ROS抗争

寿命通常与代谢率相关。尽管存在一些例外情况，但人们经常观察到，新陈代谢越快，ROS生成越高，因此寿命越短。因此，控制氧化应激的减少可能是减缓衰老过程中发生的渐进性体内平衡损害的一种方法。目前，几项研究指出了延长生物体寿命的不同方法，包括限制热量、删除p66ShcA和增强SIRT1活性。所有这些方法都具有降低氧化应激的能力[10].
限制热量摄入可以显著改变衰老速度，并减少氧化损伤大分子在衰老过程中的积累[10]. 与随意喂食的老年小鼠相比，限热量老年小鼠的基因图谱显示与氧化应激相关的基因表达水平较低[6,10]. 因此，热量限制可以防止一些基因表达的变化，这些变化通常发生在与年龄相关的疾病中，同时可以延长动物大约20%的寿命[10,80].
Sirtuins是热量限制的表观遗传有益效应器[81,82]. 他们属于NAD七口之家+-依赖性III类脱乙酰酶，即SIRT1-7[83]. 该家族最具特色的组成部分是SIRT1。上述物质似乎可以防止老年人常见的心血管功能损害，应对应激刺激，并有助于维持端粒的稳定性[81,82]. 事实上，氧化应激会降低SIRT1活性，以至于氧化应激的一些负调节因子，如p53、叉头盒、亚组O3（FOXO3）和eNOS，都会去乙酰化，无法有效抵消内皮细胞进行性内稳态损害[56]. 值得注意的是，SIRT1调节NO生成，间接促进血管内稳态[84]. 具体而言，SIRT1脱乙酰酶eNOS作用于Lys496和Lys506并刺激其活性[85]. 实际上，在衰老过程中，eNOS磷酸化水平下降，而乙酰化水平上升。值得注意的是，SIRT1-eNOS偶联不仅改善了内皮依赖性血管舒缩张力[85,86]，但可能是更多类型的细胞，正如我们最近在小鼠皮肤修复过程中的角质形成细胞中所证明的那样[87].
其他分子可能会对动物寿命产生负面影响，例如p66 Src同源2结构域(第66页ShcA)该基因的缺失使小鼠的寿命延长了至少30%[88]. p66ShcA与p46ShcA和p52ShcA是哺乳动物适配器蛋白ShcA的三种亚型之一[89]. 所有ShcA亚型都包含一个共同的结构，但只有p66ShcA在N个-终点站。p52和p46是细胞质信号转导分子，参与从活化酪氨酸激酶受体到Ras的有丝分裂信号传递，而p66亚型则没有这种功能，并在线粒体水平调节ROS代谢，促进细胞和组织中的氧化应激和凋亡[89]. 表观遗传学在p66ShcA表达调控中起着关键作用[90]. 事实上，p66ShcA的表达部分受其启动子的不同表观遗传修饰控制，虽然不足以成为CpG岛富集区，但启动子中CG核苷酸的含量较高[90]. 如前所述，CpG岛的DNA甲基化是一种众所周知的基因沉默机制，它使染色质具有高稳定性，而转录复合物的可及性较差。不同细胞系中p66ShcA启动子的分析表明，核苷酸甲基化与p66Shc a的表达水平之间有很强的相关性[90]. 在表达高水平p66ShcA的细胞系中，亚硫酸氢盐分析显示所有CpG都未甲基化[90]. 相反，在不表达可检测量p66ShcA的细胞系中，甲基化胞嘧啶的比例在41%到100%之间。为了支持DNA甲基化作为p66ShcA基因座的沉默机制，文图拉及其同事[90]证明这些细胞株的去甲基化处理可以诱导从头开始的转录第66页ShcA基因。此外，进一步的分析表明，p66ShcA被SIRT1转录抑制，正如SIRT1抑制后p66Shc增加的证据所证实的那样。具体而言，SIRT1直接调节p66Shc启动子，减少其组蛋白H3的乙酰化[91].
氧化应激是衰老的决定因素，p66ShcA基因敲除导致氧化应激抵抗和低水平凋亡。事实上，来自p66ShcA基因敲除（KO）小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞对氧化剂的治疗有抵抗力，并且对氧化应激刺激很少有反应，发生凋亡[88]. 相反，过表达p66ShcA的小鼠胚胎成纤维细胞凋亡水平增加，这与细胞内ROS的产生有关[88]. 在这种情况下，我们最近证实p66ShcA缺失增加了骨骼肌和内皮细胞对急性缺血的抵抗力，在这种组织损伤中，活性氧的快速形成起着有害作用[92]. 有趣的是，我们发现p66ShcA不仅调节细胞存活，还调节骨骼肌祖细胞的分化和后肢缺血后骨骼肌的再生[93]. 此外，就氧化应激在糖尿病损伤中起关键作用而言，我们报道了p66ShcA生成ROS的能力对骨髓源性内皮祖细胞的高血糖敏感性很重要，并且在小鼠血管生成模型中，一种活性的p66Shc a对糖尿病诱导的血管生成障碍负责[94]. 与此相一致，陈和同事观察到SIRT1在糖尿病小鼠中的参与[91]. 具体而言，糖尿病小鼠主动脉中SIRT1下调，这反过来触发p66ShcA的激活，导致高血糖诱导的内皮功能障碍[91].
所有这些证据表明，p66ShcA可能作为细胞内活性氧浓度的传感器，调节细胞凋亡和寿命。现在已经很好地确定，p66ShcA的缺失可以增强氧化应激抵抗力并延长寿命，尽管这种优势可能局限于饲养动物的实验室环境[95].

6.老龄化和老年相关疾病中的表观遗传药物

除了遗传干预之外，还可以追求“健康老龄化”的希望，开发能够应对“老龄表观基因组”的表观遗传药物。
SIRT1表达和/或活性的增加对2型糖尿病、癌症、心血管疾病、COPD和阿尔茨海默病有积极影响[96]. 因此，小分子西尔图因治疗性激活被认为提供了一种治疗或预防与年龄相关疾病的新方法。
自2003年以来，白藜芦醇（参见1在里面图3)已被确定为一种有效的SIRT1激活剂，可以模拟限制热量摄入的效果，并调节酵母、蠕虫、苍蝇、短命鱼类和小鼠的寿命[96]. 白藜芦醇对肥胖啮齿动物的健康有多种益处，包括改善代谢和血管功能、减少肝脏脂肪变性、减少炎症和提高耐力。最近的临床研究表明，白藜芦醇也给人类带来代谢益处。事实上，在肥胖人群中，一个月的白藜芦醇补充会引起代谢变化，模拟热量限制的效果。这种有益的作用与白藜芦醇对SIRT1的积极作用以及随后减少细胞衰老和炎症有关[97]. 白藜芦醇目前正在进行临床试验，用于治疗几种与年龄相关的疾病（参见表2详细信息）。
其他表观遗传分子目前正在评估其在年龄相关疾病中的潜在积极作用。槲皮素(2)事实上，已经证明可以预防肺气肿，这可能是由于SIRT1表达增加所致。该观察结果与之前关于槲皮素激活哺乳动物SIRT1或其酵母同源Sir2的特性的研究一致[98]. 其他多酚化合物，包括苦皮藤醇(三)，也可以激活SIRT1。尽管与白藜芦醇相比，这些化合物对SIRT1的作用较小，但它们可能在治疗肺部炎症方面有有益的应用[98].
最近开发了几种合成SIRT1激活剂，用于治疗年龄相关性疾病，包括2型糖尿病[98]. 这些激活器被称为SRT1720(4)，SRT1460(5)，SRT2183(6)、SRT2104和SRT2379。这些化合物中最有效的是SRT1720（EC1.5=0.16μM），改善2型糖尿病动物模型中的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性[99]. 此外，由于SIRT1的激活，发现SRT1720可以减少香烟烟雾诱导的肺部细胞衰老。[100]. 此外，SRT1720改善了肥胖小鼠的存活率和健康状况[101]这表明，设计安全有效的新型分子来促进哺乳动物长寿和预防多种与年龄相关的疾病可能是一个有希望的前景。值得注意的是，其中一些化合物目前正在进行第一/二期临床试验（参见表2).
2009年，一类新的1,4-二氢吡啶衍生物（DHPs）被认为是一种新型SIRT激活剂（EC1.5，SIRT1=1μM），显示与白藜芦醇类似的原始人类间充质干细胞的细胞衰老减少。当在小鼠C2C12成肌细胞系中进行测试时，该类最有效的化合物，1-苄基-1,4-二氢-4-苯基吡啶-3,5-二羧基化二乙基（MC2562，7)，显示线粒体活性的剂量依赖性增加，其机制涉及PGC-1α[102].体外和体内研究表明，MC2562激活SIRT通过eNOS磷酸化和NO生成刺激角质形成细胞增殖，突出了其在皮肤损伤小鼠实验模型中加速伤口修复的有效性[87].
二甲双胍(8)是一种广泛使用的降低2型糖尿病高血糖的药物。最近的一项研究表明，二甲双胍的有益作用与SIRT1的激活和诱导有关[103]. 进一步研究表明，二甲双胍作用于AMP-activated protein kinase（AMPK），AMPK是一种对激活SIRT1很重要的上游激酶。虽然二甲双胍在糖尿病、肺部炎症和其他与年龄相关的疾病中的作用机制尚不明确，但仍在进行临床试验，以研究二甲双胍的治疗COPD及其并发症的效果(表2).
西洛他唑(9)据报道，PDE3的一种选择性抑制剂通过诱导大量NO的生成来保护缺血损伤后的内皮[59]. 它似乎通过对SIRT1表达的剂量依赖性正效应增加eNOS磷酸化。西洛他唑对早衰的作用实际上被SIRT1抑制所抵消[59].
据报道，组蛋白乙酰转移酶p300和cAMP反应元件结合蛋白结合蛋白（CBP）的表达水平随着年龄的增长而降低[104]. 值得注意的是，p300活性的遗传或药理抑制[后者通过使用Lys-CoA获得(10)，一种双底物p300抑制剂]导致人黑素细胞和黑色素瘤细胞中的生长抑制、细胞周期蛋白E下调和衰老相关酸性β-半乳糖苷酶激活，而黑色素细胞和黑素瘤细胞的增殖通常发生在老年人中[105].
虽然HDAC抑制剂（HDACi）主要用于研究其抗癌活性，但它们也显示出其他生物特性，包括抗炎和神经保护特性。近年来，关于合成HDACi延长寿命潜力的实验数据浮出水面。在喂食过程中，观察到平均存活率和最大存活率显著提高，而不会丧失运动能力、抗压能力或生育能力黑腹果蝇含HDACi，4-苯丁酸盐(11)在整个成年期[106]. 另一项研究发现曲古菌素A（TSA，12)原型pan-HDAC抑制剂显著延长了苍蝇的寿命[107]. 进一步的实验表明，TSA和苯丁酸都将延长果蝇属寿命[108].
体内研究表明，pan-HDACi可以减缓或逆转病理性心肌肥厚[109,110]. 事实上，用pan-HDACi TSA治疗可以减少或阻止转基因小鼠心脏肥大的发展。TSA治疗也能逆转主动脉缩窄小鼠的既定心肌肥厚。另一个HDACi，scriptaid(13)研究发现，在压力超负荷小鼠模型中能够减缓心肌肥厚，减小心肌细胞的大小，同时改善心室功能。在这种情况下，对基因工程小鼠和分离的心肌细胞进行的研究表明HDAC2在心力衰竭中发挥作用。更明确的答案可能来自于针对特定HDAC亚型定制的小分子抑制剂的使用。apicidin衍生物（API-D）主要对I类HDAC（1、2和3）具有选择性，被证明可以有效抑制心脏肥大，并在压力超负荷的情况下改善心脏功能[110]. 最近，据报道，只有I类HDACi mocetinostat（MGCD-0103，14)，而不是II类HDACi，能够重新表达双特异性蛋白磷酸酶5(灰尘5)基因，导致促肥大基因表达受到抑制。这一发现揭示了HDACi潜在的新途径靶点[111].
据报道，许多组蛋白甲基标记物随着年龄的增长而发生改变。一般来说，在体外和体内研究表明，H4K20me3在全球范围内增加，组蛋白H3（H3K9me3）和H3K27me3的三甲基赖氨酸9减少。有趣的是，三甲基化H3K4的Ash-2复合物是秀丽隐杆线虫[31–35]. 然而，只有一个小分子，即2-（苯甲酰氨基）-1-（3-苯基丙基）-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（BRD4770）化合物(15)最近有报道称，它可以抑制组蛋白H3（H3K9）甲基转移酶G9a的赖氨酸9，降低H3K9me3的水平，并通过激活共济失调毛细血管扩张突变（ATM）激酶诱导胰腺癌PANC-1细胞衰老[112]. 根据这些观察结果，尽管情况很有希望，但在表观遗传学领域仍有大量工作要做，以开发有效的酶特异性药物，并在老年相关疾病中具有潜在的治疗应用价值。

7.结束语

氧化应激的积累可能导致渐进性体内平衡受损，导致典型的老年组织功能丧失，而老年组织在严重的病理学中常常退化，如冠状动脉疾病、阿尔茨海默病和COPD。在这里，我们回顾了表观遗传学如何利用其所有“武器”，如组蛋白修饰酶和DNA甲基化，排除应激刺激，并确定与衰老相关疾病的生理病理学相关的部分机制。总之，衰老表现出特定的表观遗传标记，总的来说，这些标记可以定义衰老的表观基因组。这些改变也可能是老年相关疾病发病期间所经历的生理病理过程的一部分。下一个挑战是通过使用小分子来操纵这种修饰的表观基因组：事实上，尽管有证据表明有大量的表观标记物在衰老过程中发生变化，但迄今为止，只有少数表观药物在这方面得到了测试。对衰老和与衰老相关疾病相关的表观遗传途径的理解提示了新治疗方法的发展，以对比无情的组织损伤，从而有望实现“健康衰老”。在这种情况下，我们认为控制活性氧的生产可能是实现这一目标的第一步。如前所述，SIRT1和p66ShcA相互严格关联，可能代表两个有希望的靶点，赋予靶细胞抗氧化应激能力，从而延缓机体功能损伤。尽管仍需要大量工作，而且有证据表明，上述目标并不是实现“健康老龄化”的唯一重要目标，但它们可能代表着控制老龄生理学和生理病理学斗争的开始。

致谢

这项工作得到了LOEWE细胞和基因治疗中心（LOEWE-CGT Frankfurt to C.G.）——科学和经济卓越领域倡议的支持，以及LOEWE-TGT Frankfork的资助参考号：III L 4-518/17.004（2010 to F.S.）。本研究由Ministero della Salute和AIRC IG11436向F.M.提供支持。感谢FIRB RBFR10ZJQT、Progetto IIT-Sapienza A2、FP7项目BLUEPRINT/282510和FP7 COST/TD0905向S.V.和A.M.提供的支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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图1。氧化应激、表观遗传学和衰老。活性氧。
图1。氧化应激、表观遗传学和衰老。活性氧。
Ijms 14 17643f1
Ijms 14 17643f2 1024号
图2。氧化应激、表观遗传学和疾病。诱导型一氧化氮合酶；eNOS，内皮型一氧化氮合酶。
图2。氧化应激、表观遗传学和疾病。诱导型一氧化氮合酶；eNOS，内皮型一氧化氮合酶。
Ijms 14 17643f2
Ijms 14 17643f3 1024号
图3。衰老和年龄相关疾病中的表观遗传小分子调节剂。
图3。衰老和年龄相关疾病中的表观遗传小分子调节剂。
国际货币基金组织14 17643f3
表
表1。衰老的表观遗传特征。
表1。衰老的表观遗传特征。
表观老化标记法规参考
全球DNA甲基化降低[22]
DNA甲基化酶活性降低[22]
PRC1、PRC2降低[26]
SIRT1公司降低[22,26,27]
H3K36me3、H3K9me3和H4K20me降低[30]
miR-71型降低[38]
c-fos公司,IGF-II型,p16墨水4a甲基化增加[23–25]
H4K16ac型增加[22,26,27]
JMJD3型增加[33,34]
H3K27me3，H3K79me/me2增加[30]
H4K20me3型增加[31,32]
SAHF类增加[35–37]
mir-29增加[39–41]
mir-34a型增加[40–43]
mir-200系列增加[44]
注：PRC1，多梳群抑制复合物1；PRC2，多梳群抑制复合物2；SIRT1，sirtuin 1；H3K36me3，组蛋白H3的三甲基赖氨酸36；H3K9me3，组蛋白H3的三甲基赖氨酸9；H4K20me，组蛋白H4的单甲基赖氨酸20；miR-71，micro-RNA 71；c-fos公司，FBJ小鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物；IGF-II型，胰岛素样生长因子II；p16墨水4a，细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A；H4K16ac，乙酰化赖氨酸16组蛋白H4；JMJD3，组蛋白脱甲基酶jumonji结构域含3；H3K27me3，组蛋白H3的三甲基赖氨酸27；H3K79me/me2，组蛋白H3的单/二甲基赖氨酸79；H4K20me3，组蛋白H4的三甲基赖氨酸20；SAHFs，衰老相关异染色质病灶；miR-29，micro-RNA 29；miR34a，micro-RNA 34a；miR-200，micro-RNA 200家族。
表
表2。表观遗传调节剂在年龄相关疾病临床试验中的应用。
表2。表观遗传调节剂在年龄相关疾病临床试验中的应用。
药物条件clinicaltrials.gov标识符阶段
白藜芦醇2型糖尿病NCT01677611号I、 已完成
白藜芦醇血管阻力、衰老、高血压、抗氧化剂、有氧能力NCT01842399号二
白藜芦醇健康附件00996229三
白藜芦醇阿尔茨海默病NCT00678431号三、 已完成
SRT-2104型2型糖尿病NCT00937872、NCT009.33062、NCT00433530、NCT01018017一、 二
SRT-2379型2型糖尿病NCT01018628号我
二甲双胍慢性阻塞性肺病NCT01247870型四、

分享和引用

MDPI和ACS样式

Cencioni，C。；斯帕洛塔，F。；Martelli，F。；瓦伦特，S。；Mai，A。；Zeiher，A.M。；加埃塔诺，C。氧化应激和表观遗传调控在老龄化和老年相关疾病中的作用。国际分子科学杂志。 2013,14, 17643-17663.https://doi.org/10.3390/ijms140917643

AMA风格

Cencioni C、Spallotta F、Martelli F、Valente S、Mai A、Zeiher AM、Gaetano C。氧化应激和表观遗传调控在老龄化和老年相关疾病中的作用。国际分子科学杂志. 2013; 14(9):17643-17663.https://doi.org/10.3390/ijms140917643

芝加哥/图拉宾风格

塞尼奥尼、奇亚拉、弗朗西斯科·斯帕洛塔、法比奥·马尔泰利、塞尔吉奥·瓦伦特、安东尼奥·迈、安德烈亚斯·泽赫和卡洛·盖塔诺。2013年，“老龄化和老年相关疾病中的氧化应激和表观遗传调控”国际分子科学杂志第14页，第9页：17643-17663。https://doi.org/10.3390/ijms140917643

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