神经疾病的动物模型

阿尔茨海默病（AD）是一种以病理学为特征的痴呆症特定脑区（主要是海马区）神经元的不当丢失大脑皮层，淀粉样蛋白β（Aβ）的不溶性斑块积聚并且tau缠结形成，导致渐进性记忆丧失，受损思维、人格和情绪的恶化和变化。阿尔茨海默病有严重的健康负担，被认为是无能的主要原因在老年人中。最近，阿尔茨海默病国际（ADI）评估2019年，将有超过5000万人与全世界的痴呆症，到2050年，这个数字将增加到1.52亿。有人创造了类似痴呆症的时钟，以及痴呆症的本年度费用估计为1万亿美元，到2030年将翻一番。AD是导致痴呆占60-80%。尽管Aβ聚集和神经纤维缠结（NFT）的发展是显著的主要原因与AD发病机制有关的成分，研究人员未能治愈或预防通过关注这些致病变量有效地进行疾病进展。因此，治疗AD是一项复杂的工作，因为我们最近通过连续的III期临床研究获得了丰富的知识试验项目失败。由于缺乏明确的病因和发病率增加与阿尔茨海默病相关的是，迫切需要调查疾病的潜在原因以及设计和开发新的治疗药物减缓或逆转疾病进展。模拟不同类型ADlike的动物模型病理状况，这是发现潜力的重要组成部分治疗靶点和研究该治疗剂背后的作用机制，as我们知道，这是包括AD在内的生物医学研究领域的主要工具本章讨论了新出现的病理生理机制和药物靶点，以及体内/体外、体外、QSAR和硅内模型的总结阿尔茨海默病研究。此外，我们还将描述如何选择合适且有效的模型，以及一些行为的规范和相关性评估方法。

动物模型有助于理解疾病的病理生理学，他们提供了一个重要的测试来筛选治疗化合物。抑郁症是一种影响世界的慢性精神疾病人口广泛。有不同的行为和非行为模型抑郁症在实验动物中的应用初探抑郁症的发病机制。这些模型产生不同类型的抑郁与人类抑郁症状相关的症状。本研究重点区分模型优缺点的应力和非应力模型用于抑郁症。

动物模型提供了一个破译两者之间关系的机会神经系统和动物行为作为筛查的必备工具用于新药。由于精神病是一种慢性复杂的精神障碍，有不同的理论。然而，精神病的病理生理学仍然不是完全清楚，因此很难制定一个适用于动物建模。然而，有限的动物模型可用于探索相关理论并评估具体的机制假设。这些动物模型都是基于神经递质系统，被认为与精神病有关。现在，重点已经转移到针对相关大脑区域，以探索可能的病理生理学假设。在本章中，作者描述了用于测试抗精神病药物的各种行为和非行为动物模型。由于这些模型有助于形成未来研究方向。

帕金森氏病是第二常见的神经退行性疾病，其中症状包括几种运动（僵硬、震颤和运动迟缓）和非运动症状（认知障碍）。这些症状主要是由于多巴胺能通路的改变会干扰多巴胺的释放、传递和存储。动物模型用于研究人类疾病，以了解疾病的遗传和病理生理方面。几种病理状况，如随着路易体的沉积，内质网应激诱导的未折叠蛋白质和神经炎症导致多巴胺能神经元变性。这些原因使得抗帕金森病药物的筛选和评价更加频繁冗长而困难。帕金森氏病动物模型包括神经毒素模型（MPTP，6-OHDA、百草枯、鱼藤酮]和更新的遗传模型[α-synuclein，LRKK2，PINK）。在本章中，我们重点讨论了行动模式、优点和缺点帕金森氏病动物模型。

血管认知障碍（VCI）包括血管性痴呆（VaD），是继阿尔茨海默病（AD）之后的第二大痴呆类型困扰着老年人。VaD是一种进展性疾病，影响认知功能能力，尤其是执行功能。目前VaD缺乏合适的动物限制分子和细胞鉴定进展的模型疾病机制和制定适当的干预措施。在本章中，我们将介绍并讨论用于VaD的实验动物模型研究。这些模型的局限性和优势，以及重要的研究研究结果也得到了解决。

多发性硬化（MS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病以中枢神经系统（CNS）的神经元脱髓鞘为特征。它影响全球200多万人。动物模型非常重要阐明MS的免疫-病理机制MS动物模型的研究类别为（1）实验性自身免疫脑脊髓炎；（2） 病毒介导的慢性脱髓鞘疾病模型被称为Theiler’s鼠脑脊髓炎病毒（TMEV）感染和（3） 毒素诱导的脱髓鞘模型，包括局部毒素诱导的溶血磷脂（溶血磷脂酰胆碱）、溴化乙锭、抗半乳糖苷脱髓鞘（GaIC）抗体）和全身毒素诱导的脱髓鞘铜腙。EAE是一种广泛接受的动物模型，反映了MS的机制，使其对分析新的治疗方法非常有用。然而，TMEV感染和毒素诱导模型最适合研究多发性硬化症中去髓鞘和髓鞘过程以及轴突损伤或修复的作用。此外，斑马鱼模型近年来也成为MS的新型动物模型因为它们的迅速发展和可控的遗传操作。在一个简而言之，尽管它们有局限性，动物模型仍然是最有用的研究工具回答与病理机制相关的具体研究问题验证MS的潜在实验疗法。

精神分裂症是一种慢性使人衰弱的大脑疾病，约1%的它是世界人口中最复杂的疾病之一。尽管如此该病的分子病因和病理生理学仍在深入研究中模糊且有限。在动物中建立精神分裂症模型对于了解疾病的病理生理学，并可能在开发新的治疗方法。本章旨在回顾各种动物和外来动物与精神分裂症相关的模型并从各个方面讨论如何理解病理生理学，模拟症状和在新靶点识别中的效用发展。精神分裂症的临床症状大致分为积极、消极和认知，目前的治疗主要集中在积极症状和对消极和认知症状的关注有限。我们进一步关注模型，以评估与之相关的各种认知缺陷精神分裂症往往是持久的，比如工作记忆、视觉记忆，注意力和社会认知。

摘要：自闭症谱系障碍（ASD）涉及社会互动缺陷、沟通能力受损以及普遍存在的刻板行为。它还可以包括焦虑、攻击性和癫痫等共病。除了如上所述，这种疾病还影响与行为症状，如免疫系统和线粒体功能障碍，以及胃肠道并发症，导致氧化应激性神经炎加重行为并发症。据报道，23%-70%的患者患有ASD的患者会导致胃肠道并发症，这与与自闭症内表型相关的行为。在ASD患者由于大量产生短链脂肪酸，如肠道菌群异常引起的丙酸（PPA），使行为神经化学物质恶化线粒体功能障碍。这进一步导致自由基的产生负责合成促炎细胞因子的物种，导致小胶质细胞激活。自闭症有多种动物模型，例如动物模型和转基因动物模型，可以为了解这种神经发育障碍具有异质性，并且具有多因素起源。然而，尽管所有动物模型都侧重于建立ASD的面部有效性，很少关注肠-脑功能障碍的结构效度和预测效度ASD患者因肠道菌群异常漏肠现象。因此，在这个第二章，我们的重点将是理解ASD，短链脂肪酸的作用，并引发神经心理病理学丙酸（PPA）诱导的ASD大鼠模型，这有助于建立利用肠道-大脑串扰和短链导致的神经免疫和行为并发症脂肪酸和异常肠道菌群。

亨廷顿氏病（HD）是一种由突变引起的神经系统疾病在显性IT15基因中。这是一种由增加引起的“三核苷酸重复”紊乱HD基因中CAG重复的数量。皮层和伴有认知、运动和精神功能下降的纹状体疾病的特征。已开发出各种HD动物模型，用于深入了解疾病病理学并研究治疗策略结果。以往的HD研究主要基于毒性诱导模型来学习HD中兴奋毒性引起的线粒体功能障碍和细胞死亡大脑。1993年发现的亨廷顿突变导致了新的在动物中引入类似遗传缺陷并研究疾病的模型病理生理学。迄今为止，已开发出各种遗传模型。无脊椎动物模型HD：秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇模型；啮齿动物模型，并对一些转基因大动物模型进行了讨论。每个型号都有优点和局限性。研究人员必须决定使用哪种模型取决于研究的类型和要求。

链脲佐菌素（STZ）通过腹腔途径被用作糖尿病患者模型，而啮齿动物脑室内注射STZ是一种模型用于散发性阿尔茨海默病（AD）。它主要诱导胰岛素抵抗，同时原发性脑内氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症大脑皮层和海马区。AD的重要病理特征磷酸化tau蛋白生成的神经纤维缠结和淀粉样斑块这也在该模型中观察到。ICV-STZ模型可以通过各种行为、生物化学、线粒体、分子和组织病理学分析。胰岛素信号通路中的潜在靶分子可能包括IR、IRS-1、PI3K、AKT、GSK-3β等。简而言之，我们可以说ICV-STZ模型对胰岛素抵抗的散发性AD相当有效；然而，有一些限制比如死亡率和复杂手术的要求。

尽管进行了深入的研究，脑瘤仍是最致命的形式之一癌症进展快，预后差。脑瘤实际上是，不仅对患者，而且对患者的情感、社会和经济都具有挑战性护理者。癫痫、瘫痪、认知障碍和永久性神经损伤是疾病或治疗。长期生存率低，5年和10年生存率几乎为36%和31%分别增加了负担。动物模型经历了与时俱进，始终是探索潜在的病理生理机制和潜在治疗评估策略。最初的脑肿瘤模型使用化学致癌物诱导大脑肿瘤，亚硝基脲衍生物是首选。这些肿瘤可能是作为细胞系，在体外条件下易于维护，并移植到合适的研究同种或异种宿主的细胞和生理特性不同类型的脑肿瘤。转基因技术的出现带来了革命性的变化通过操纵宿主基因组进行动物建模。转基因动物功能的获得/丧失（敲入/敲出）可以用来研究作用与细胞周期、代谢和信号有关的任何特定蛋白质/基因转导。自20世纪80年代第一批肿瘤小鼠以来，转基因技术和转基因的后续表达已在小鼠中仔细研究过。这个还研究了不同突变、抑癌基因和致癌基因的作用。用于快速评估和预筛选药物的2D和3D体外技术通过操纵培养物来模拟大脑微环境条件。此外，简要总结了非啮齿动物模型及其潜力已经讨论了应用程序。

神经退行性疾病与神经元或神经细胞死亡。本章主要强调年龄相关神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒疾病。异常纤维缠结、β片状斑块、胆碱能缺陷、慢性神经炎症、神经细胞死亡、氧化应激和炎症级联反应是阿尔茨海默病常见的分子和生化变化。聚合神经纤维缠结和淀粉样β（Aβ）积聚是明确的病理学特征阿尔茨海默病的特征。帕金森氏病是一种复合的多因素疾病不同因素与致病因素相一致的疾病。朊病毒病是一种以错误折叠朊蛋白为特征的感染性神经变性疾病积聚在大脑中并导致神经细胞丢失。目前，不同的型号有用于了解这些疾病的病理生理学，也用于研究新的治疗化合物。虽然各种体内模型用于研究神经退行性疾病，体外模型提供了对各种疾病的更多见解神经退行性变期间疾病的药理靶点和机制。人类动物细胞来源的细胞培养用于研究神经退行性疾病以准确模拟大脑环境和神经细胞相互作用。体外模型显示了化合物对大脑中各种靶点的可靠影响疾病的病理生理学特征，它还提供了一种控制有利于探索单一致病机制的环境。在本章中，我们讨论用于研究与年龄相关的神经退行性疾病的不同体外模型。