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铜绿假单胞菌法尼基焦磷酸合酶底物和抑制剂的结构表征

（2015）Acta Crystallogr D生物晶体仪71: 721

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• 内政部：https://doi.org/10.107/S1399004715001121
• 相关结构的主要引文：
  3兹克,3ZL6型,3兆字节,3ZMC公司,3周,4UMJ公司


• PubMed摘要：
  

  铜绿假单胞菌PAO1基因组中的PA4043位点被注释为法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）的编码。该开放阅读框被克隆并在大肠杆菌中重组表达。二聚酶显示法尼基焦磷酸合成酶活性，并被伊班膦酸盐和唑来膦酸钠强烈抑制，这两种药物目前在临床上使用。通过X射线晶体学测定了未连接酶及其与底物香叶基二磷酸（GPP）、抑制剂伊班膦酸盐和两个化合物的配合物的结构，这两个化合物是从片段库的差示扫描荧光筛选中获得的，分辨率高于2.0º。该酶显示法尼基焦磷酸合成酶的典型α-螺旋折叠。底物GPP以酶的开放构象结合在S1底物位点。在酶-碘酸盐复合物中，三个抑制剂分子结合在酶的活性部位。一个抑制剂分子占据每个亚基的烯丙基底物位点（S1），如其他物种法尼基合成酶的含氮双膦酸盐抑制剂复合体中所观察到的那样。两个（在亚单位A中）和一个（在子单位B中）额外的伊班膦酸分子结合在活性部位。片段复合物的结构显示两个分子结合在活性位点附近的疏水囊中。这种变构口袋，以前只对真核生物的FPPS进行了描述，因此也存在于致病原核生物的酶中，并可用于设计具有与高电荷二磷酸盐不同的化学支架的细菌FPPS抑制剂，它们不太可能通过细菌膜。

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组织隶属关系: 

瑞典斯德哥尔摩SE-171 77卡罗林斯卡研究所医学生物化学和生物物理系。