Roles for laminin in embryogenesis: exencephaly, syndactyly, and placentopathy in mice lacking the laminin alpha5 chain

doi:10.1083/jcb.143.6.1713

.1998年12月14日；143(6):1713-23.

doi:10.1083/jcb.143.61713。

层粘连蛋白在胚胎发生中的作用：缺乏层粘连素α5链的小鼠的出脑、并指和胎盘病

J H矿工¹, J坎宁安, J R桑斯

附属公司

PMID： 9852162
预防性维修识别码：项目经理2132973
内政部： 10.1083/jcb.143.61713

层粘连蛋白在胚胎发生中的作用：缺乏层粘连素α5链的小鼠的出脑、并指和胎盘病

J H矿工等。 J细胞生物学. 1998.

.1998年12月14日；143（6）：1713-23。

doi:10.1083/jcb.143.61713。

作者

J H矿工¹, J坎宁安, J R桑斯

附属

¹美国密苏里州圣路易斯市肾脏科医学部。

PMID： 9852162
预防性维修识别码：项目经理2132973
内政部： 10.1083/jcb.143.6.1713年10月10日

摘要

层粘连蛋白是所有基底层的主要非胶原糖蛋白。它们是由10条已知链组装而成的α/β/γ异源三聚体，它们兼具结构和信号作用。先前描述的层粘连蛋白链基因突变会导致多种疾病，这些疾病在出生后表现出来，因此很少有人了解层粘连素在胚胎发育中的作用。这里，我们表明层粘连蛋白α5链在胚胎发生过程中是必需的。α5链几乎存在于早期体节期胚胎的所有BL中，然后随着发育的进行，包括表面外胚层和胎盘血管系统的BL，α5链被限制在特定的BL中。丢失α5的BL保留或获得其他α链。缺乏层粘连蛋白α5的胚胎在胚胎发生后期死亡。他们表现出多种发育缺陷，包括前神经管闭合失败（前脑型）、手指间隔失败（并指型）和胎盘迷路畸形。这些缺陷都是由于对照组中α5阳性的BLs缺陷引起的，并且在没有BLs的情况下，BLs出现超微结构异常。其他层粘连蛋白-α链在这些BLs中积累，但这种补偿显然功能不足。我们的结果确定了层粘连蛋白和BLs在不同发育过程中的新作用。

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数字

图2
靶向突变*喇嘛5*基因。(A类)靶向载体删除了编码113个氨基酸的外显子，并将其替换为框架内lacZ cDNA和PGK新选择标记。N个，NcoI；*X（X）*，XbaI。(B类)对E13.5胚胎基因组DNA的Southern分析证明了三种预期基因型的存在，证实了靶向是成功的，并且纯合子突变体在此年龄段仍然存在。探针，如所示A类来自目标载体短臂的外侧。(C类和D类)对照组中存在层粘连蛋白α5蛋白(C类)但不是突变体(D类)远端肢体外胚层BL位于E13.5，用靶区外表位抗血清进行免疫组化检测。棒，50μm。

图2
靶向突变*喇嘛5*基因。(A类)靶向载体删除了编码113个氨基酸的外显子，并将其替换为框架内lacZ cDNA和PGK新选择标记。N个，NcoI；*X（X）*，XbaI。(B类)对E13.5胚胎基因组DNA的Southern分析证明了三种预期基因型的存在，证实了靶向是成功的，纯合突变体在这个年龄是活的。探针，如所示A类来自目标载体短臂的外侧。(C类和D类)对照组中存在层粘连蛋白α5蛋白(C类)但不是突变体(D类)E13.5处的远端肢体外胚层BL，用靶区外表位的抗血清进行免疫组织化学检测。棒，50μm。

图1
层粘连蛋白α1和α5链在胚胎和胚外BLs中的分布。在指定年龄段的胚胎切片上标记层粘连素α1、α5或γ1链的特异性抗体。γ1链存在于所有BL中，因此用于标记BL(*A–C*)未闭合神经上皮下的BLs(n个)，表层外胚层(*东南方*)和肠道上皮(克)在E8.7包含α1和α5链。(*D–F型*)神经管闭合后，神经上皮BL中的α5水平下降，外胚层BL表面的α1水平下降(*G–I型*)根据E13.5，α5局限于靠近脊髓底板的BL(*供应链*) (箭头在里面*H（H）*)和脊索(数控)α1存在于整个软脑膜BL中，但在脊索中不存在。脊髓内外血管BLs中均不存在这两条链。这些血管BLs含有层粘连蛋白α4（未显示）。(*J–L型*)在E10.5心脏中，心房中同时存在α1和α5(一)在心室里(*v（v）*)尽管心室中α1水平较低。(*M–O型*)在新生的胎盘迷路中，位于外胎盘板胚胎血管底部的BLs(*电子节目单*)同时含有α1和α5，而向母体血管迁移的血管尖端(箭头)含有α5，但缺乏α1。N个和*O（运行）*来自单个、双重标记的部分。(*P–R（P–R）*)在E13.5胎盘迷路中，胎儿血管BL全长均含有α1和α5。棒材，10μmA–C和*P–R（P–R）*所有其他面板为20μm。

图3
并指*拉马5*−/−胚胎。控件位于左侧，变种位于右侧。(A类和B类)E14.5前肢和后肢的整个坐骑背视图。变异后肢的第1和第5指部分分隔。(C类和D类)E13.5处的阿尔西安蓝染色显示突变体中有适当的图案。数字2和3紧贴但未融合(箭头). (E类和F类)E15.5处的阿尔西安蓝染色显示突变数字2和3完全融合(箭头)变异前肢的第2-4指没有远端指骨。

图4
远端肢体表皮和BL不连续。(*A–C*)对照组肢体远端甲苯胺蓝染色半薄切片(A类)和突变型(B类和C类)E14.5胚胎。表面外胚层(*东南方*)在控件中是连续的(A类). 相反，在突变体中，外胚层被破坏，间充质细胞被挤压(米)沿肢体外表面迁移(B类). 同一突变体肢体附近的一个切片显示，外部和内部间充质细胞群之间的表面外胚层增厚（*）(C类). (D类)免疫染色*喇嘛5*带有层粘连蛋白γ1抗体的−/−肢体表明增厚的外胚层两侧都存在BL物质(箭头)，表明外胚层与移位的间充质细胞保持了适当的关系。(E类和F类)E14.5远端肢体BL的超微结构分析显示，BL致密、连续(箭头)在控件中(E类)但在突变体中有一个片状的、不连续的BL(F类). 棒材：（英寸D类)62.5微米*A–C*，50μm用于D类; （英寸F类)0.25μmE类和F类.

图5
无脑畸形*喇嘛5*−/−胚胎。(A类和B类)E13.5对照和突变胚胎的整体视图。无脑畸形患者缺乏通常包围大脑的皮肤和颅骨，并且在拓扑结构上“由内而外”的大脑发育不正常。将对照组的皮肤和头骨解剖开，以便直接比较变异大脑和正常大脑。(C类和D类)在子宫内用BrdU标记1h后，用抗BrdU和碱性磷酸酶化学对增殖细胞进行免疫组织化学定位。(C类)在正常神经组织中(n个)，BrdU标记细胞(箭头)局限于心室区。*v（v）*，心室。(D类)在颅内外，标记细胞(箭头)发现于神经组织的外表面。如果神经管关闭，这个表面本来是心室的，但现在它与羊水直接接触。皮肤和头骨(秒)覆盖控制中的大脑，但在突变体中缺失。圆周率用虚线表示。(E类和F类)通过E8.7对照和突变胚胎前部的甲苯胺蓝染色切片；对照组和突变组的神经管在此阶段均未闭合。图6所示的电子显微照片是从这些区域获得的。条形图：(B类)1毫米；(D类)0.25毫米；(F类)0.2毫米。

图6
对照组头部上皮BLs的电子显微照片(*B–E类*)和突变型(*F–I型*)E8.7时的胚胎。(A类)图中所示截面的大致原点*B–I类*。窄线表示BL(B类和F类)外侧颅面外胚层。(C类和*G公司*)背中线附近的表面外胚层。(D类和*H（H）*)表面外胚层和神经上皮的交界处。(E类和我)神经上皮。外侧外胚层和神经上皮下的突变体和对照中BLs都是完整的。BLs在外胚层和神经上皮交界处附近的突变体和对照中均不连续。然而，在神经褶皱附近的表面外胚层下面，控制BL是完整的，而突变BL被破坏。外胚层的这一区域在神经管闭合中起着重要作用（见正文）。n个神经上皮；*东南方*，表面外胚层；箭头BL.棒材，0.5μm。

图7
层粘连蛋白α5损失的分子补偿*喇嘛5*−/−外胚层。E13.5控件(*A–E*)和变种(*F–J型*)用5条已知层粘连蛋白α链的特异性抗血清染色。显微照片显示从侧面的表面外胚层。正常外胚层BL(箭头)在这个年龄只含有α3和α5，但突变体BL含有α1–α4链。因此，α1、α2和α4随着α5的丢失而上调。棒，50μm。

图8
层粘连蛋白α5缺失时的胎盘形态异常。(A类和B类)E13.5层粘连蛋白γ1的免疫染色揭示了胎盘迷路中胎儿血管BLs的网络。变异血管(B类)比对照组少，分支少，内径宽(A类). (C类和D类)E16.5对照品甲苯胺蓝染色(C类)和突变体(D类)迷宫显示大口径变异血管(箭头在里面D类)在这个后期阶段仍然存在。这些血管中的内皮细胞似乎已从滋养层细胞上脱落。(E类和F类)透射电子显微照片明确显示，一些突变的胎儿血管(F类)与滋养层分离，在内皮细胞之间留下一个无细胞的空间(*e（电子）*)和滋养层(t吨)，在控件中(E类)两个细胞层仍然紧密相连。(*G公司*和*H（H）*)对照组血管BL的高倍显微照片(*G公司*)，内皮细胞和滋养层细胞都紧密粘附在BL上，而在突变型BL中(*H（H）*)BL呈斑块状，与滋养层失去连接。棒材：（英寸D类)100μm用于A类和B类，25μm用于C类和D类; （英寸F类)1μm用于E类和F类; （英寸*H（H）*)0.25μmG公司和*H（H）*.

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