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.1998年11月10日；95(23):13829-34.
doi:10.1073/pnas.95.23.13829。

诱导型一氧化氮合酶缺乏小鼠肝再生受损

R M Rai公司 1, F Y李, 罗森, S Q杨, H Z林, 科特鱼, F Y Liew先生, C萨拉戈萨, C洛文斯坦, A M迪尔
附属公司

诱导型一氧化氮合酶缺乏小鼠肝再生受损

R M Rai公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

成人组织在受伤时能够再生的机制尚不清楚。肝再生的启动需要损伤相关的细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF）α和白细胞介素（IL）6，并涉及细胞因子调节的转录因子（如NF-kappabeta和STAT3）的激活。在再生过程中，TNFalpha和IL-6促进肝细胞存活和增殖，因为抑制任一细胞因子的干预措施不仅阻止肝细胞DNA合成，还增加肝细胞死亡。这些观察结果表明，细胞因子在再生肝脏中诱导肝保护因子。鉴于一氧化氮可以阻止TNF介导的促凋亡蛋白酶caspase 3的激活，并保护肝细胞免受细胞因子介导的死亡，细胞因子诱导的一氧化氮合酶（iNOS）可能是再生肝脏中的一个重要肝保护因子。为了支持这一假设，我们报告了iNOS基因靶向破坏的转基因小鼠对部分肝切除的肝细胞增殖反应受到严重抑制。相反，尽管TNFalpha、IL-6、NF-κβ和STAT3的诱导得以保留，但部分肝切除术后caspase 3活性增加、肝细胞死亡和肝衰竭。这些结果表明，在成功的组织再生过程中，损伤相关细胞因子会诱导一些因子，如iNOS及其产物NO，保护存活细胞免受细胞因子介导的死亡。

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数字

图1
图1
iNOS-null小鼠的肝脏再生受到抑制。(A类)通过计算10个不同区域中阳性肝细胞的数量，确定每只小鼠的BrdUrd标记肝细胞的平均数量。在每个时间点评估4-6只不同小鼠/组的样品。结果显示了每个时间点4-6只小鼠/组平均值的平均值±SE，并以对照小鼠BrdUrd标记峰值的百分比表示。(B类)对照组和iNOS缺乏小鼠在两种不同放大倍数下的代表性显微照片[×400(低e（电子）第页)和×1000(上部)]. 深染细胞核表明BrdUrd标记的肝细胞。(C类)肝细胞有丝分裂以有丝分裂小体/100个肝细胞的数量表示，结果显示为各组的平均值±SE。(天)肝脏重量被用作肝脏再生的另一个测量指标。结果显示，每个时间点4-6只不同小鼠/组的数据平均值±SE。
图2
图2
iNOS缺乏小鼠在PH后肝细胞中出现过多的脂质积聚。iNOS缺失小鼠肝脏苏木精/伊红染色切片的典型显微照片(A类)和对照小鼠(B类)PH后48小时(A.1款和B.1节)肝腺泡的3区（中央周围区域）。(A.2款和B.2节)中部区域（2区）。(A.3和B.3节)肝腺泡的1区（门周区）。注意，在对照小鼠肝脏的门周和腺泡中部区域很容易识别有丝分裂图（箭头），但在iNOS缺陷的肝脏中检查类似的区域时不明显。（放大倍数=×400。）
图3
图3
PH导致肝损伤灶。iNOS缺乏小鼠的肝损伤可能在苏木精/伊红染色切片上表现为(A类)局部坏死区伴有出血和多形核细胞浸润(B类)弥漫性脂肪变性伴炎性细胞浸润，或(C类)肝细胞凋亡的明显形态学特征，伴有染色质边缘化和/或浓缩。（放大倍数：A类和C类, ×400;B类, ×1,000).
图4
图4
PH导致iNOS缺乏小鼠肝细胞凋亡。(A类)PH后24小时，iNOS缺乏小鼠的TUNEL染色肝脏切片的代表性×400显微照片。凋亡细胞由亮绿色荧光（FITC+）指示。(B类)iNOS缺乏小鼠PH后肝细胞凋亡活性增加。显示了在24、36和48小时从对照组和iNOS缺乏小鼠肝组织切片中获得的凋亡活性的图形表示。TUNEL阳性染色的肝细胞百分比以及染色质边缘化和/或浓缩和核碎裂的典型特征如图所示x个轴。
图5
图5
iNOS-null小鼠的巨噬细胞TNFα和IL-6的生成没有减少。TNFα典型Northern印迹的放射自显影(顶部)和IL-6(中部)如图所示。(底部)同一溴化乙锭染色印迹上的18S RNA带。
图6
图6
与对照组相比，在PH后3小时，iNOS-null小鼠中STAT3的诱导正常。(A类)STAT3 DNA结合活性通过电泳迁移率测定法（EMSA）和超迁移测定法在PH后不同时间点测定。最大STAT3结合活性发生在PH之后3小时。该代表性EMSA描述了对照组和iNOS-null动物在基线（时间0）和PH后3小时的STAT3绑定活性。通道1 a-c包含来自添加了免疫前血清（a）、STAT3总抗体（b）或磷酸化STAT3抗体（c）的对照动物的时间0提取物。通道2 a-c含有PH后3小时对照组的提取物，其顺序类似；通道3 a-c和通道4 a-c分别含有iNOS-null动物在PH后0和3小时的提取物。(B类)通过Western blot分析，在PH后基线（时间0）、30分钟和3小时，测定对照组和iNOS-null组小鼠的总STAT3蛋白和磷酸化STAT3蛋白质水平。通道1和通道2代表在每个时间点用于实验的两个单独的动物。
图7
图7
PH诱导iNOS-null小鼠中组成性表达的70-kDa肝蛋白的蛋白水解裂解。为了研究肝细胞凋亡活性，体内用识别U1-70kD的单特异性人血清免疫印迹法检测U1-70k D的裂解。特征性40-kDa肽表明完整蛋白的凋亡裂解。显示的结果代表了PH后24或36小时在四只不同小鼠/组中发现的结果。在该印迹中，每个通道包含PH后36小时来自不同小鼠的样本。
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