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.1998年7月；153(1):319-29.
doi:10.1016/S0002-9440（10）65574-5。

逆转录酶治疗大鼠离体肝细胞移植长期、近全肝替代

E拉科尼 1, R奥伦, D K穆霍帕迪亚, E赫斯顿, S拉科尼, P帕尼, M D达贝瓦, D A沙弗里茨
附属公司

逆转录酶治疗大鼠离体肝细胞移植长期、近全肝替代

E拉科尼等。 美国病理学杂志. 1998年7月.

摘要

将二肽基肽酶（DPP）IV+Fischer 344大鼠的基因标记肝细胞移植到DPPIV-突变型Fischer 34.4大鼠肝脏中，并使用逆转录酶（一种阻断肝细胞周期的吡咯烷嗪生物碱）和三分之二的部分肝切除术进行联合治疗。在雌性大鼠中，在2周时明显可见成簇的增殖DPPIV+肝细胞，其中包含20到50个细胞/簇，大多数来源于单个移植细胞，在1个月时增大到每簇数百个细胞，在2个月时增加到每簇1000到数千个细胞，占肝细胞总质量的40到60%。实验持续时间长达1年，肝细胞置换水平保持不变。在雄性大鼠中，肝脏替代发生得更快，范围更广，移植的肝细胞在2周时占肝细胞质量的10-15%，1个月时占40-50%，2个月时为90-95%，4个月时98%，9个月时99%。移植的肝细胞整合到实质板中，显示出独特的肝脏生化功能，并完全重建了正常的肝小叶结构。在持续抑制常驻肝细胞的情况下，移植细胞的广泛增殖代表了一种新的通用模型，用于研究肝脏再生的基本方面，在慢性肝病和体外基因治疗中具有潜在的应用。

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数字

图1。
图1。
逆转录酶或逆转录酶加肝细胞移植和部分肝切除治疗大鼠的肝脏组织学。答：DPPIV公司−F344大鼠接受两剂量逆转录酶治疗1个月后。注意肝窦扩张和肝小叶结构中度紊乱，但没有急性或慢性炎症（H&E染色）的迹象。B类：DPPIV公司−F344大鼠接受两剂量逆转录酶治疗，如A类然后移植2×10个肝细胞和三分之二肝部分切除术。细胞移植后2个月处死动物，进行组织学分析。注意增殖肝细胞的散在病灶（一个病灶由箭头). 肝细胞的大小也有明显变化，包括一些细胞核很大的肝细胞(箭头). 与移植前状态相比，小叶组织得到了改善，但这因动物而异（H&E染色）。抄送：与中的相同A类，采用三色染色。注意肝小叶结构中度破坏，但无肝纤维化迹象。医生：与中的相同B类，使用三色染色。注意肝细胞的局灶性增生区域，但移植肝细胞和内源性肝细胞之间没有边缘化的迹象，也没有纤维化改变。原始放大倍数：A类通过D类, ×50.
图2。
图2。
DPPIV的扩散+逆转录酶治疗的女性DPPIV肝脏中的肝细胞−部分肝切除后的突变大鼠。答：移植2×10个肝细胞后1天。分散、孤立的DPPIV+细胞位于肝窦中靠近门静脉三联体的位置(箭头).B类：移植后四天。移植的细胞以两到四个细胞组成的小簇存在，这表明细胞会进行几轮分裂。这个箭头指向大细胞DPPIV−具有大的深染细胞核的肝细胞。抄送：移植后13天。DPPIV的大小+细胞簇正在增加，在距离门静脉三联体（中间薄壁组织）较远的地方可以看到细胞簇。这个箭头指向许多大粒细胞DPPIV之一−肝部分切除后变得突出的肝细胞。医生：移植后一个月。DPPIV的平均数量+集群中的细胞继续增加，更大的集群开始融合。尽管各节段之间和节段内存在差异，但大约15%至25%的肝脏总质量现在被DPPIV替代+细胞。电子邮箱：移植后两个月。DPPIV的大小+肝簇继续增加，移植肝细胞现在占总肝质量的40%至60%。传真：移植后一个月，未进行部分肝切除。在这些条件下，移植细胞很少增殖，主要在门脉周围区域可见单细胞或双细胞。原始放大倍数：A类,B类,C、和F类, ×200;D类和E类, ×100.
图3。
图3。
移植DPPIV的整合+肝细胞进入宿主肝脏的实质结构。2×10DPPIV移植2个月后大鼠肝脏DPPIV（锈色/橙色）和ATP酶（棕色）的组织化学染色+肝细胞。答：正常F344大鼠，胆管分布模式中DPPIV和ATP酶染色重叠。在这些情况下，只能看到DPPIV（铁锈色/橙色）。B类：DPPIV公司−突变体F344大鼠具有ATP酶（棕色）而非DPPIV的泪小管表达。抄送：DPPIV公司−2×10DPPIV移植大鼠+含有两大簇DPPIV的肝细胞+细胞向肝实质扩张。没有证据表明DPPIV之间存在物理分离+和DPPIV−细胞或移植细胞压迫宿主肝脏。宿主肝细胞和移植细胞之间的边缘不规则且模糊，移植细胞似乎沿着薄壁扩张。医生：放大倍率更高C，显示移植肝细胞与内源性肝细胞之间的物理接触，移植肝细胞和宿主肝细胞之间形成杂交胆管(箭头). 原始放大倍数：A类,B类、和C, ×200;D类, ×1000.
图4。
图4。
DPPIV的扩散+逆转录酶治疗的男性DPPIV的肝细胞−部分肝切除后的突变大鼠。答：移植2×10个肝细胞后1天。几个DPPIV+单元位于入口三元组和一个DPPIV附近+细胞在肝实质内的识别更深入。肝细胞中观察到广泛的空泡化，在肝切除术后的前24小时内发生不同程度的空泡。B类：移植后两周。移植的肝细胞在一个横截面积内扩张成包含100个或更多细胞的簇。这些集群在门脉周围空间更为突出，也出现在中区，但规模小得多。肝细胞替换率在肝脏不同区域为15%至25%。抄送：细胞移植后1个月。移植的肝细胞现在形成大的汇合细胞团，占肝细胞总数的50%或更多。通过计算机多场分析，该动物的总肝细胞置换率为49%。医生：移植后两个月。观察到广泛的（94%）肝细胞替代。小组残留DPPIV−确定了肝细胞。电子邮箱：移植后四个月。观察到几乎全部（98%）的肝细胞置换，只有少数残留内源性（DPPIV）−)小叶边缘和中央静脉区的肝细胞(箭头).传真：移植后9个月。肝实质基本上完全被移植肝细胞所取代，目前占肝细胞总量的99%。移植肝细胞用正常的索状结构改造实质板。德国：接受10000个细胞的动物移植后9个月。在这种情况下，可以观察到30%到50%的肝细胞替换。高：100个DPPIV移植后6个月+肝细胞。包含200到300 DPPIV的群集+肝细胞出现在肝脏的横截面上。这些簇状物似乎完全整合在薄壁组织结构中。原始放大倍数：A类通过H（H）, ×100.
图5。
图5。
肝细胞移植后9个月肝脏的组织学和组织化学分析。A类,C、和电子邮箱：未经处理的DPPIV−大鼠肝脏。B类,D类、和传真：逆转录病毒处理的DPPIV−大鼠肝部分切除移植1×10DPPIV后9个月+肝细胞。A类和B类：福尔马林固定和石蜡包埋组织的H&E染色，放大×50倍。C和医生：福尔马林固定组织和石蜡包埋组织的H&E染色，放大×200倍。E类和传真：放大50倍DPPIV组织化学染色。除了胆管轻度重叠外B类和D类，移植动物肝脏的小叶结构和组织基本正常。电子邮箱：在逆转录酶治疗后，但在细胞移植前，在部分肝切除时，从大鼠体内取出肝脏。传真：DPPIV移植9个月后同一大鼠肝脏+肝细胞。
图6。
图6。
DPPIV的肝细胞生化功能+-DPPIV中的移植细胞−突变大鼠肝脏。A类通过医生：2×10DPPIV移植后30天肝脏连续切片+肝细胞，表达(A类)DPPIV、(B类)白蛋白(C)糖原，以及(D类)细胞角蛋白-19。E类和传真：单独的序列部分显示(E类)DPPIV和(F类)葡萄糖-6-磷酸酶，另一种在肝细胞中唯一表达的蛋白质。移植细胞的白蛋白、糖原和葡萄糖-6-磷酸酶的表达水平至少与内源性肝细胞的水平一样高。在早期，这些蛋白的表达明显高于周围肝脏。原始放大倍数：A类通过F类, ×100.
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