The design, computer modeling, solution structure, and biological evaluation of synthetic analogs of bryostatin 1

doi:10.1073/pnas.95.12.6624

.1998年6月9日；95(12):6624-9.

doi:10.1073/pnas.95.12.6624。

苔藓抑制素1合成类似物的设计、计算机建模、溶液结构和生物学评价

P A Wender先生¹, J德布拉班德, P G哈伦, J M希梅内兹, M F科勒, B利帕, C M公园, C西登比德尔, G R佩蒂特

附属公司

PMID： 9618462
预防性维修识别码： PMC22576型
内政部： 10.1073/第9.12.6624页

苔藓抑制素1合成类似物的设计、计算机建模、溶液结构和生物学评价

P A Wender先生等。美国国家科学院程序. 1998.

.1998年6月9日；95(12):6624-9.

doi:10.1073/pnas.95.12.6624。

作者

P A Wender先生¹, J德布拉班德, P G哈伦, J M希梅内兹, M F科勒, B利帕, C M公园, 西登比德尔, G R佩蒂特

附属

¹斯坦福大学化学系，美国加利福尼亚州斯坦福94305-5080。wender@saurus.stanford.edu

PMID： 9618462
预防性维修识别码： PMC22576型
内政部： 10.1073/pnas.95.12.6624

摘要

苔藓抑制素是从海洋苔藓动物中分离出来的一个独特的新型癌症化疗候选家族。尽管其治疗活性的生化基础尚不清楚，但这些大内酯对蛋白激酶C（PKC）同工酶具有高度亲和力，竞争PKC上的佛波酯结合位点，并在体内外刺激激酶活性。与佛波酯不同，它们不是第一阶段的肿瘤促进剂。描述了一类独特的合成苔藓抑制素类似物的设计、计算机建模、NMR溶液结构、PKC结合和功能分析。这些类似物（7b、7c和8）保留了苔藓抑制素的假定识别域，但通过删除和修改C4-C14间隔区而简化。模拟原型（7a）的计算机模拟表明，它优先存在于两个不同的构象类别中，其中一个与bryostatin 1的晶体结构密切相关。合成类似物7c的溶液结构通过核磁共振波谱测定，发现与之前报道的苔藓抑制素1和10的结构非常相似。类似物7b、7c和8分别与Ki=297、3.4和8.3 nM的PKC同工酶强烈结合。与相应的苔藓抑制素衍生物一样，对照7d表现出弱PKC亲和力，衍生物9也表现出弱的PKC亲和性，缺少间隔区。与苔藓抑制素一样，乙醛7c对几种人类肿瘤细胞株表现出显著的体外生长抑制活性（1.8-170 ng/ml），为开发简化的、可合成的苔藓他汀类似物迈出了重要一步。

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数字

图2
DAG的计算低能构象(顶部)佛波的x射线结构(中部)和苔藓抑制素1(底部). 垂直虚线连接杂原子（潜在识别元件），其在每个结构中的相对空间坐标是可比较的。亲脂性区域在DAG中被截断，在phorbol中被省略以便于澄清。该区域由DAG中的酯类（R）、佛波醇中的C12、C13双酯类和苔藓抑制素1的C4-C16片段占据。

图3
(A类)制备苔藓抑制素大环缩醛类似物的聚合合成策略。虚线对应于分隔符域中可能不需要的键。(B类)苔藓抑制素1（蓝色）晶体结构与**第7页**（黄色）计算为高于全球最小值2.17 kcal/mol。叠加结构的C1、C19和C26氧原子之间的均方根偏差=0.131Å。为了清楚起见，苔藓抑制素1中的C20侧链被描述为醋酸盐。

图4
(A类)最初计算的最低能量构象异构体的立体图**第7页**虚线连接的质子的核间距与观测到的核过热效应数据不一致**第7页c**（违规≥0.5Å）(B类)构象立体图**第7页**2.1 kcal/mol（高于全球最小值）与核磁共振数据完全一致。

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