Targeted ablation of the vitamin D receptor: an animal model of vitamin D-dependent rickets type II with alopecia

doi:10.1073/pnas.94.18.9831

.1997年9月2日；94(18):9831-5.

doi:10.1073/pnas.94.18.9831。

维生素D受体的靶向消融：维生素D依赖性II型软骨病伴脱发的动物模型

Y C李¹, A E皮罗, M Amling公司, G代林, R男爵, R布朗森, M B德迈

附属公司

PMID： 9275211
预防性维修识别码： PMC23277型
内政部： 10.1073/pnas.94.18.9831

靶向消融维生素D受体：维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型伴脱发动物模型

Y C李等。美国国家科学院程序. 1997.

.1997年9月2日；94(18):9831-5.

doi:10.1073/pnas.94.18.9831。

作者

Y C李¹, A E皮罗, M Amling公司, G代林, R男爵, R布朗森, M B德迈

附属

¹马萨诸塞州总医院和哈佛医学院内分泌科，地址：15 Fruit Street，Boston，MA 02114，USA。

PMID： 9275211
预防性维修识别码： PMC23277型
内政部： 10.1073/pnas.94.18.9831

摘要

维生素D是控制矿物质离子稳态的主要类固醇激素，通过维生素D受体（VDR）发挥作用。VDR在许多组织中表达，包括一些不被认为在矿物代谢中起作用的组织。对VDR突变家族（维生素D依赖性佝偻病II型，VDDR II）的研究表明，低钙血症、甲状旁腺功能亢进、佝偻病和骨软化症。脱发不是维生素D缺乏症的特征，在某些家族中可见。我们通过靶向消融VDR DNA结合域的第二锌指，建立了VDDR II小鼠模型。尽管已知VDR在胎儿期的表达，但纯合小鼠在出生时的表型正常，并显示正常生存至少6个月。他们在21天大时出现低钙血症，这时他们的甲状旁腺激素（PTH）水平开始升高。甲状旁腺功能亢进伴随着甲状旁腺体大小的增加以及甲状旁旁腺素mRNA水平的增加。在第35天时，可以看到里克斯和骨软化症；然而，早在第15天，生长板中肥大软骨细胞区就出现扩张。与通过饮食方式导致维生素D缺乏的动物相比，像VDDR II患者一样，这些小鼠从4周龄开始出现进行性脱发。

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图1
VDR消融的靶向策略。(一)VDR消融靶向载体的构建。根据人类基因的结构和小鼠基因第3外显子到第9外显子的序列特征，显示了VDR基因的示意图。外显子编号并用实心框表示。显示了以下酶的部分限制图：R，生态RI；X、，*Xba公司*我；S、，囊IXba公司星号表示的I位点来自噬菌体臂。一个5 kbXba公司第3外显子和3.5-kb的I片段5′*Xba公司*以小鼠VDR基因第3外显子的I片段3′为靶序列。这个囊我-*Xba公司*I片段被用作鉴定同源重组体的探针。(B类)杂合交配后代尾部DNA的基因组Southern分析。DNA被消化生态RI并与外部探针杂交，如一野生型等位基因产生22-kb片段，同源重组产生的突变等位基因生成15-kb片段。野生型小鼠用+/+表示；杂合，通过+/-；和纯合受体消融小鼠。

图2
VDR消融小鼠的生长和血清化学。(一)所有三种基因型的雄性小鼠在2至13周龄期间每周称重一次。野生型（方形）和杂合型（圆形）小鼠的生长速度相似；然而，纯合消融（钻石）小鼠在断奶后（21天大时）体重增长较慢。所有数值均基于三到五只动物，误差代表SEM。没有误差条表示SEM小于0.6的点。女性体重曲线的形状相似。(B类)从2周龄到13周龄，每周进行一次电离钙测量（以mmol/L为单位，校正pH值）。第14天在异氟醚麻醉下通过心脏穿刺获取样本。所有其他样品都是通过切尾获得的。野生型（正方形）和杂合型（圆形）小鼠具有相似的水平，而纯合型小鼠（菱形）在断奶后会出现低钙血症。所有值均表示基于三到五只动物的测量值的平均值和SEM。没有误差条表示SEM小于0.01的点。电离钙值无性别差异。(C类)使用大鼠甲状旁腺素（PTH）测定法测量免疫反应性PTH值。野生型（方形）和杂合小鼠（数据未显示）在所有阶段的iPTH值均小于18 pg/ml。维生素D受体消融小鼠（钻石）的iPTH水平在15和19日龄时与杂合子和野生型同卵鼠的iPTHs水平无明显区别，但到21日龄时开始升高。所有数值均基于同一基因型三只小鼠血清的平均值和扫描电镜。

图3
现场用大鼠PTH探针对VDR消融小鼠的甲状旁腺进行杂交。(一)70日龄+/+小鼠甲状旁腺苏木精和伊红反染亮视野切片的25倍放大就地PTH mRNA(B类)暗场曝光一. (C类)70日龄母鼠甲状旁腺苏木精和伊红反染亮视野切片的25倍放大就地PTH信使核糖核酸(D类)暗场曝光C类。使用感测探头未观察到信号。

图4
VDR消融小鼠胫骨的接触放射学和组织学。(一)35天龄对照小鼠胫骨的接触x光片。(B类)35天龄−/−窝友胫骨的接触x光片。(C类)35天龄对照小鼠胫骨非脱髓鞘切片的von Kossa染色。(D类)一名35天龄母鼠胫骨非脱髓鞘部分的von Kossa染色。(E类)通过35天大的对照小鼠的生长板的甲苯胺蓝切片。(F类)甲苯胺蓝切片穿过35日龄−/−窝鼠的生长板。(*G公司*)甲苯胺蓝切片通过15日龄对照小鼠的生长板。(*H（H）*)甲苯胺蓝切片通过15日龄母鼠的生长板。

图5
3.5个月龄VDR消融小鼠的外观。从左到右，小鼠的基因型为野生型、杂合型和纯合型。

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