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.1997年8月4日；186(3):421-32.
doi:10.1084/jem.186.3.421。

实验性小鼠呼吸道合胞病毒感染期间病毒特异性CD8+T淋巴细胞下调辅助T细胞2型细胞因子分泌和肺嗜酸性粒细胞增多

A Srikiatkhachron公司 1, T J Braciale公司
附属公司

实验性小鼠呼吸道合胞病毒感染期间病毒特异性CD8+T淋巴细胞下调辅助T细胞2型细胞因子分泌和肺嗜酸性粒细胞增多

斯里基亚特哈霍恩等。 实验医学杂志. .

摘要

T淋巴细胞在病毒感染的免疫反应中起着关键作用。在实验性呼吸道合胞病毒（RSV）感染的小鼠模型中，对RSV的两种主要糖蛋白之一过敏的小鼠在随后的RSV感染后会产生不同的细胞因子分泌和肺部炎症模式。对RSV-G（附着）糖蛋白敏感的小鼠表现出强烈的白细胞介素（IL）-4和IL-5反应，并发展为肺嗜酸性粒细胞增多症，而对RSV-F（融合）糖蛋白敏感的小鼠则主要发展为T辅助细胞（Th）1反应和以单核细胞浸润为特征的肺部炎症。在这项研究中，我们检测了病毒特异性CD8+T细胞溶解性T细胞在这些病毒糖蛋白特异性功能不同的CD4+T细胞分化和激活中的潜在作用。用表达RSV-F糖蛋白的重组痘苗病毒引诱的小鼠产生强烈的RSV-特异性、MHCⅠ类限制性细胞溶解反应，而用表达RSV G糖蛋白的基因重组痘苗毒引诱的鼠没有引起任何可检测的细胞溶解反应。用表达RSV-G糖蛋白的重组痘苗病毒（其中插入了来自RSV-M2（基质）蛋白的强CD8+T细胞表位）或表达基质蛋白和RSV-G糖蛋白的痘苗病毒组合来启动RSV-特异性CD8+T细胞反应，在随后的RSV攻击中，抑制嗜酸性粒细胞募集到这些小鼠的肺部。肺嗜酸性粒组织减少与抑制Th2型细胞因子的产生有关。CD8+T细胞缺陷的β2微球蛋白KO小鼠的结果进一步支持了CD8+T-细胞在这一过程中的重要性。在这些小鼠中，启动RSV-F糖蛋白（在正常小鼠中，该糖蛋白在RSV攻击时具有强烈的细胞溶解反应和主要由单核细胞组成的肺浸润），导致出现明显的肺嗜酸性粒细胞增多症，这在CD8+T细胞室完整的小鼠中未见。这些结果表明，CD8+T细胞可能在RSV感染期间调节Th2 CD4+T细胞的分化和激活以及嗜酸性粒细胞向肺部的募集中发挥重要作用。

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数字

图1
图1
构建编码RSV-G糖蛋白的cDNA，该糖蛋白包含RSV-M2（22K）蛋白的CTL表位。显示的寡核苷酸异源双链(大胆的)被导入RSV-G cDNA 535碱基的NdeI位点。合成的寡核苷酸编码RSV-M2（22K）基质蛋白的氨基酸82-90的9个残基SYIGSINNI。
图2
图2
RSV特定(A类)和痘苗病毒特异性(B类)用表达RSV-F的重组痘苗病毒引发小鼠的细胞溶解反应(心室颤动)或RSV-G(VG公司)糖蛋白。用RSV感染的原始脾细胞在体外刺激之前用VF或VG激发的小鼠脾细胞(A类)或脾细胞感染不表达RSV抗原的重组痘苗病毒(B类). 在标准中分析了这些批量培养物对未感染或感染特定重组痘苗病毒的靶细胞的RSV特异性和痘苗特异性细胞溶解活性51铬含量测定。
图3
图3
表达G/22K蛋白的靶细胞被22K特异性CTL识别。在标准中测试感染指示重组痘苗病毒的靶细胞51Cr分析用于识别之前用V22K引物的小鼠脾细胞产生的22K-特异性CTL。注意，感染表达天然RSV-G糖蛋白的重组痘苗病毒的目标细胞未被22K-特异性CTL识别。
图4
图4
用VG22K而非VG或VSC11激发的小鼠脾细胞表现出22K特异性细胞溶解活性。来自用VSC11、VG或VG22K引发的小鼠的脾细胞在体外用RSV感染的脾细胞刺激。对V22K感染靶细胞的细胞裂解活性(灰色条)或控制痘苗病毒VSC11(黑色条)在标准中进行了分析51铬含量测定。
图5
图5
RSV-F、RSV-G或RSV-G/22K糖蛋白致敏小鼠肺部的血管周围嗜酸性粒细胞。在RSV鼻内攻击前3周，用所示重组痘苗病毒引物小鼠。5天后处死小鼠，并对肺切片进行嗜酸性粒细胞染色。对血管周围的嗜酸性粒细胞进行计数，并用千分尺测量血管长度。每个数据点代表单个动物的细胞计数。
图6
图6
用重组痘苗病毒引物和RSV攻击小鼠肺部分离的细胞产生的细胞因子。用指示的重组痘苗疫苗病毒引物小鼠，并在引物3周后用RSV活病毒鼻内攻击小鼠。激发5天后从这些小鼠的肺中分离出单核细胞，并用RSV刺激。48小时后收集上清液，用ELISA分析细胞因子。
图7
图7
VG22K有效地启动RSV特异性记忆T淋巴细胞反应。用RSV感染的原始脾细胞体外刺激之前用VG或VG22K引物的小鼠脾细胞。48小时后收集上清，分析IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ。两组动物的培养上清液中均未检测到IL-4和IL-5（数据未显示）。
图8
图8
V22K引发RSV-G糖蛋白致敏小鼠肺嗜酸性粒细胞减少。如所示，用单一或两种重组痘苗病毒的混合物引发小鼠，随后用呼吸道合胞病毒鼻内攻击。5天后处死小鼠，并对肺切片进行嗜酸性粒细胞染色。对血管周围的嗜酸性粒细胞进行计数，并用千分尺测量血管长度。每个数据点代表单个动物的细胞计数。
图9
图9
RSV糖蛋白致敏的β2mKO小鼠的肺组织病理学。用VG刺激小鼠(A类)，心室颤动(B类)，或VSC11(C类)并在启动后3周用活RSV鼻内攻击。激发后5天处死小鼠，用Leinert-Giemsa染色法对肺切片进行嗜酸性粒细胞染色。原始放大倍数：200。
图9
图9
RSV糖蛋白致敏的β2mKO小鼠的肺组织病理学。用VG刺激小鼠(A类)，心室颤动(B类)，或VSC11(C类)并在启动后3周内鼻内接种RSV。激发后5天处死小鼠，用Leinert-Giemsa染色法对肺切片进行嗜酸性粒细胞染色。原始放大倍数：200。
图10
图10
对RSV糖蛋白致敏的β2mKO小鼠肺血管周围嗜酸性粒细胞。在RSV鼻内攻击前3周，用所示重组痘苗病毒引物小鼠。5天后处死小鼠，并对肺切片进行嗜酸性粒细胞染色。对血管周围的嗜酸性粒细胞进行计数，并用千分尺测量血管长度。注意，β2mKO小鼠的肺嗜酸性粒细胞数量是BALB/c小鼠的四到五倍。
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