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.1997年6月;51(6):944-50.
doi:10.1124/mol.51.6.944。

氯化钆阻断慢性胃内酒精治疗大鼠的酒精依赖性肝毒性,尽管CYP2E1被诱导

附属公司

氯化钆阻断慢性胃内酒精治疗大鼠的酒精依赖性肝毒性,尽管CYP2E1被诱导

D R Koop公司等。 分子药理学. 1997年6月.

摘要

肝脏CYP2E1在几种酒精给药模型中诱导产生,但仅在大鼠持续灌胃含乙醇、玉米油基高脂肪饮食的模型中观察到临床相关病理学。在胃内喂养模型中,CYP2E1的水平与肝脏病理程度相关,这导致了CYP2E1的自由基生成与病理有关的假设。用氯化钆(GdCl3)破坏Kupffer细胞可阻止乙醇依赖性病理的发展,并减少胃内酒精喂养大鼠胆汁中出现的自由基的产生。如果CYP2E1的诱导和酶随后形成的氧化剂物种是乙醇依赖性肝脏病理学的病因,那么GdCl3的保护可能是由于抑制了CYP2E1的诱导。在目前的研究中,连续服用乙醇4周,对照组大鼠未出现明显的脂肪变性、坏死和炎症反应。从免疫化学角度来看,CYP2E1在乙醇处理动物的微粒体中被诱导5至6倍。对硝基苯酚和氯唑沙宗羟基化的速率提高了约3倍,与CYP2E1诱导一致。当给予GdCl3乙醇时,Kupffer细胞受体表达减少约80%,肝脏病理学显著下降,这证实了先前的研究。然而,在乙醇和GdCl3处理的动物中,CYP2E1的诱导没有显著降低。根据免疫印迹分析估计,CYP2E1升高了约5倍,在乙醇+GdCl3处理的大鼠中,对硝基苯酚和氯唑沙宗羟基化的速率升高了3-4倍。因此,这些结果明确地将通过胃内注射乙醇诱导CYP2E1与早期酒精诱导的肝病的发生分离开来。结论是,Kupffer细胞而非CYP2E1在酒精引起的肝细胞损伤中起主要作用。

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