Transduction of interleukin-2 antiapoptotic and proliferative signals via Akt protein kinase

doi:10.1073/pnas.94.8.3627

.1997年4月15日；94(8):3627-32.

doi:10.1073/pnas.94.8.3627。

通过Akt蛋白激酶转导白细胞介素-2抗凋亡和增殖信号

N N艾哈迈德¹, H L格里姆斯, 贝拉科萨, T O Chan先生, P N齐奇利

附属公司

PMID： 9108028
预防性维修识别码： PMC20491型
内政部： 10.1073/pnas.94.8.3627

通过Akt蛋白激酶转导白细胞介素-2抗凋亡和增殖信号

N N艾哈迈德等。美国国家科学院程序. 1997.

.1997年4月15日；94(8):3627-32.

doi:10.1073/pnas.94.8.3627。

作者

N N艾哈迈德¹, H L格里姆斯, 贝拉科萨, T O Chan先生, P N Tsichlis公司

附属

¹福克斯蔡斯癌症中心，费城，宾夕法尼亚州19111，美国。

PMID： 9108028
预防性维修识别码： PMC20491型
内政部： 10.1073/pnas.94.8.3627

摘要

白细胞介素-2（IL-2）受体（IL-2R）由三个亚单位组成。其中，IL-2Ra是高亲和力IL-2结合所必需的，而IL-2Rβ和IL-2Rγ（c）是IL-2生成信号转导所必需的。通过BAF/3细胞中IL-2Rβ（氨基酸267-322）的S区转导的信号激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-激酶）并诱导Bcl-2和c-myc的表达。通过诱导Bcl-2，IL-2抑制细胞凋亡，并通过Bcl-2和c-myc的结合刺激细胞周期的进展。在这里，我们表明由Akt原癌基因编码的蛋白激酶被IL-2激活。IL-2激活Akt依赖于通过IL-2Rβ的S区转导的PI3-激酶信号，并与Akt向细胞膜的转位有关。在表达IL-2Rβ[A0]δS的BAF/3细胞中表达催化活性Akt突变体可促进Bcl-2和c-myc的表达，抑制IL-3剥夺或staurosporine诱导的凋亡，并刺激细胞周期进展。同样的突变体也刺激2780a的细胞周期进展，这是一种IL-2依赖性T细胞系，在IL-2剥夺后会发生G1阻滞而非凋亡。IL-2通过PI3-激酶激活Akt，PI3-激酶介导的抗凋亡和增殖IL-2信号被催化活性的Akt拯救，表明这些信号是由Akt转导的。

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数字

图1
在EL4·IL-2细胞和表达IL-2Rβ的BAF/3细胞中，Akt被IL-2和IL-3激活，但不表达IL-2Rβ·ΔS。(A类)5×10⁶EL4·IL-2（ATCC，TIB 181）细胞，0.5×10浓度培养⁶将每毫升细胞的血清饥饿16小时。然后用IL-2（100单位/毫升）刺激一些饥饿的培养物10分钟，如图所示。(上部)体外使用抗Akt-CT抗体对来自未刺激或IL-2刺激EL4细胞的Nonidet P-40裂解物的Akt免疫沉淀进行激酶分析。(下部)上述激酶分析中使用的免疫沉淀物的抗AK-CT免疫印迹。(B类)5×10⁶用表达载体pdKCR-IL-2Rβ（3）稳定转染的BAF/3细胞在0.5×10的浓度下培养⁶每毫升细胞中，IL-3饥饿16小时(顶部和中部)体外对未刺激的和IL-2（100单位/ml）或IL-3（50单位/ml）刺激的细胞裂解物的抗Akt免疫沉淀物进行激酶分析。(底部)通过用抗akt-CT抗体检测总细胞裂解物的Western blot测定c-akt的表达。(C类)BAF/3电池（5×10⁶)在0.5×10的浓度下培养，稳定表达IL-2Rβ或IL-2 Rβ·ΔS突变体⁶瞬时转染HA·Akt。转染后24小时，细胞缺乏IL-2和IL-3达16小时。随后，如图所示，用IL-2或IL-3刺激细胞10分钟。体外对从Nonide P-40细胞裂解物中免疫沉淀的HA[A0]Akt进行激酶分析。

图2
IL-2激活Akt与Akt向细胞膜的转运有关。(A类) 10⁷瞬时转染羧基末端标记Akt（Akt·HA）或肉豆蔻酰化Akt表达的EL4·IL-2细胞构建抗HA单克隆抗体12CA5和抗小鼠荧光素-硫氰酸盐结合二级抗体，并在IL-2治疗前后进行染色。(上部)野生型Akt转染细胞。(下部)用肉豆蔻酰化Akt转染的细胞。(B类)体外从所述细胞的Nonidet P-40裂解物中免疫沉淀的Akt·HA和肉豆蔻酰化Akt·HA的激酶分析A类.

图3
肉豆蔻酰化Akt抑制生长因子依赖性淋巴细胞中生长因子撤除诱导的凋亡和细胞周期阻滞。(*A1类*)在表达IL-2Rβ·ΔS的BAF/3细胞中，肉豆蔻酰化Akt的表达抑制IL-2/IL-3撤除诱导的凋亡。三种BAF/3-IL-2Rβ·ΔS细胞的独立培养物，用肉豆蔻酰化Akt的CMV-6构建体或单独的CMV-6载体稳定转染，在IL-2和IL-3缺陷的培养基中培养，浓度为0.5×10⁶每毫升细胞数。死亡细胞随时间变化的百分比是根据文本中描述的每天计数的活细胞和死亡细胞的数量计算得出的。(*A2类*)肉豆蔻酰化Akt抑制G₁BAF/3-IL-2Rβ·ΔS细胞在IL-3退出诱导的IL-3退出后存活的阻滞。表达IL-2Rβ·ΔS和肉豆蔻酰化Akt的两种BAF/3细胞系（BAF/3·ΔS-MA1和MA2），如*A1类*在退出生长因子后72 h（3天）暴露于溴化乙锭，并通过流式细胞仪分析DNA含量（5）。亲代BAF/3和BAF/3-IL-2Rβ·ΔS细胞不能在IL-3退出后存活，即使存在IL-2，也会在48-72小时内死亡。(B类)2780a T细胞表达肉豆蔻酰化Akt逃逸G₁IL-2戒断引起的逮捕。IL-2依赖性大鼠T细胞淋巴瘤细胞系2780a的三个独立培养物感染了基于SRα逆转录病毒载体的肉豆蔻酰化Akt构建物，而相同细胞的三个单独对照培养物感染空载体。在IL-2退出72小时后，对细胞进行DNA含量分析，如*A2类*.

图4
Myristylated Akt取代了通过IL-2Rβ的S区转导的IL-2信号，并诱导BAF/3-IL-2Rβ·ΔS细胞中Bcl-2和c-myc的表达。(*A1类*) 10⁶BAF/3-IL-2Rβ或BAF/3-LI-2Rβ·ΔS细胞在0.5×10浓度下培养⁶在没有IL-2或IL-3的情况下，每毫升细胞数。24小时后，用IL-2（100单位/ml）刺激所指示的培养物（泳道2和4）10分钟。在Nonidet P-40裂解缓冲液中裂解未刺激的（泳道1和3）和IL-2刺激的（泳道2和4）细胞。1×10⁶来自表达血凝素标记肉豆蔻酰化Akt（MA1、MA2、MA3和MA4）的四个独立BAF/3-IL-2Rβ·ΔS系的细胞，在不含IL-2和IL-3的情况下，与之前的细胞平行培养24小时，并在相同的缓冲液中进行裂解。用抗Bcl-2兔多克隆抗血清或抗血凝素标签抗体12CA5检测所有裂解产物的Western blot。(*A2类*)5×10⁶来自四种独立培养的肉豆蔻酰化Akt转染细胞（MA1、MA2、MA3和MA4）和两种CMV-6转染BAF/3-IL-2Rβ·ΔS细胞ΔS1和ΔS2在IL-2（100单位/ml）存在下培养。在时间0时，用staurosporine（2μM）处理所有细胞。在指定的连续时间点采集细胞，并对活细胞和死细胞进行计数。死亡细胞百分比的计算方法如*材料和方法*. (B类)细胞裂解物的蛋白质印迹，在*A1类*用抗c-myc兔多克隆抗体（Upstate Biotechnology）（稀释1/2000）进行检测。

图5
Akt在IL-2信号传导中的作用模型。IL-2RβS区转导的信号激活PI3-激酶和Akt，并诱导Bcl-2和c-myc表达。这些信号足以抑制细胞凋亡并刺激细胞周期的进展。因为催化活性的Akt突变体完全取代了这些IL-2信号，所以我们得出结论，它们是通过Akt转导的。

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