Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation

doi:10.1073/pnas.94.7.3195

.1997年4月1日；94(7):3195-9.

doi:10.1073/pnas.94.7.3195。

人类肿瘤坏死因子α启动子多态性对转录激活的影响

A G威尔逊¹, J A Symons公司, T L麦克道尔, H O McDevitt公司, G W达夫

附属公司

PMID： 9096369
PMCID公司：项目编号：C20345
内政部： 10.1073/pnas.94.7.3195

人类肿瘤坏死因子α启动子多态性对转录激活的影响

A G威尔逊等。美国国家科学院程序. 1997.

.1997年4月1日；94(7):3195-9.

doi:10.1073/pnas.94.7.3195。

作者

A G威尔逊¹, J A Symons公司, T L麦克道尔, H O McDevitt公司, G W达夫

附属

¹英国谢菲尔德大学分子医学系。

PMID： 9096369
PMCID公司：项目编号：C20345
内政部： 10.1073/pnas.94.7.3195

摘要

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种有效的免疫调节剂和促炎细胞因子，与自身免疫和感染性疾病的发病机制有关。例如，血浆TNF-α水平与疟疾和利什曼病的严重程度和死亡率呈正相关。我们之前描述了TNF-α启动子-308位点的多态性，并表明罕见的等位基因TNF2位于扩展单倍型HLA-A1-B8-DR3-DQ2上，该单倍型与自身免疫和高TNF-β产生有关。TNF2的纯合性使脑疟疾的死亡风险增加了7倍。在这里，我们证明，在两个等位基因TNF启动子控制下的报告基因中，TNF2是比人类B细胞系中常见等位基因（TNF1）更强的转录激活物。使用DNase I和B细胞核提取物进行的足迹分析显示，-308处产生了超敏位点和邻近的保护区。两个等位基因之间的DNA结合蛋白亲和力没有差异。这些结果表明，这种多态性对TNF-α基因调控有直接影响，可能是TNF2与高TNF-β表型和疟疾和利什曼病等感染中更严重疾病相关的原因。

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数字

图1
从报告基因构建物中诱导CAT蛋白转染Raji细胞。Raji电池（0.8×10⁷)用不含插入物的pBLCAT3载体（作为阴性对照）或每个等位基因启动子的691 bp转染。24小时后，将细胞分为两部分，并用PMA（50 ng/ml）刺激每个重复的一个烧瓶。再培养48小时后，收集细胞。通过CAT DNA的Southern blot分析，以及通过测量总蛋白，对转染效率和总细胞数的结果进行了校正。实验进行了四次，并显示了平均值和标准误差。

图2
核蛋白对TNF启动子片段的特异性结合。Raji细胞的核提取物（10μg）与两个TNF启动子片段中的每个片段孵育，这两个启动子片段具有（3–5和8–10道）或不具有（1、2、6、7道）100倍摩尔过量的未标记探针。凝胶阻滞复合物由“蛋白质/DNA复合物”表示。通道4和9与未标记的IL-1 DNA片段竞争并没有破坏复合物。

图3
在−308检测超敏位点。体外显示了TNF1等位基因（编码链）的DNase I足迹分析。未填充箭头表示保护区域，填充箭头表示DNase I超敏位点。车道：1、Maxam–Gilbert胍梯；2、裸DNA对照；3，再加上Raji细胞核提取物。

图4
竞争EMSA使用等位TNF启动子片段和Raji核提取物。使用标记的TNF2。车道：1和7，无竞争对手；2–6和7–12车道，分别增加了未标记TNF2和TNF1作为竞争对手的过剩量。TNF等位基因之间对核蛋白的亲和力没有明显差异。

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