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.1996年8月1日;15(15):4040-9.

由于逆转录酶的加工能力缺陷,原代细胞中3TC-耐药HIV-1变异体的复制减少

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由于逆转录酶的加工能力缺陷,原代细胞中3TC-耐药HIV-1变异体的复制减少

N K返回等。 欧洲工商管理硕士J. .

摘要

在核苷类似物2',3'-二脱氧-3'-硫胞苷(3TC)的药物治疗过程中,出现了在逆转录酶(RT)基因中具有耐药性突变的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)变体。这些抗性突变改变了保守YMDD基序的蛋氨酸(Met)残基,该基序是RT酶催化核心的一部分。最初观察到异亮氨酸(Ile)变体,随后出现并最终生长出编码缬氨酸(Val)的病毒。在T细胞系的组织培养感染中,对野生型和3TC-耐药HIV-1病毒进行了类似的复制动力学测量,但我们测量到与野生型酶相比,这两种突变RT酶的聚合酶活性降低(Ile=43%,Val=67%)。对逆转录产物的凝胶分析表明,这两个3TC-抗性RT突变体产生的cDNA分子显著短于野生型酶[Met(wt)>Val>Ile],表明3TC-耐药RT聚合酶是较少的加工酶。有趣的是,这些酶缺陷在限制的dNTP浓度下更为明显,因此我们检测了含有相对较低dNTP水平的原代细胞中的病毒复制。在这些条件下,我们测量到3TC-耐药HIV-1变体的复制动力学显著降低[Met(wt)>Val>Ile]。如果3TC治疗的HIV-1耐药变异患者的病毒复制水平可以类似地降低,这可能具有相当大的临床益处。

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