Replacement of serine-871 of hamster 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase prevents phosphorylation by AMP-activated kinase and blocks inhibition of sterol synthesis induced by ATP depletion

doi:10.1073/pnas.90.20.9261

.1993年10月15日；90(20):9261-5.

doi:10.1073/pnas.90.20.9261。

取代地鼠3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶丝氨酸-871可防止AMP活化激酶的磷酸化并阻断ATP耗竭诱导的甾醇合成抑制

R佐藤¹, J L戈尔茨坦, M S布朗

附属公司

PMID： 8415689
PMCID公司：项目经理47547
内政部： 10.1073/pnas.90.20.9261

取代地鼠3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶丝氨酸-871可防止AMP活化激酶的磷酸化并阻断ATP耗竭诱导的甾醇合成抑制

R佐藤等人。美国国家科学院程序. 1993.

.1993年10月15日；90(20):9261-5.

doi:10.1073/pnas.90.20.9261。

作者

R佐藤¹, J L戈尔茨坦, M S布朗

附属

¹德克萨斯大学西南医学中心分子遗传学系，达拉斯75235-9046。

PMID： 8415689
PMCID公司：项目经理47547
内政部： 10.1073/pnas.90.20.9261

摘要

据报道，一种AMP活化的蛋白激酶在Ser-871磷酸化啮齿类动物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶[HMG-CoA还原酶；（S）-甲戊酸盐：-NAD+氧化还原酶（CoA酰化），酶代码EC1.1.1.88]，从而降低其催化活性[Clare，P.R.&Hardie，D.G.（1990）EMBO J.92439-2446]。为了探讨该反应的生理作用，我们制备了一个cDNA，编码仓鼠HMG-CoA还原酶的突变形式，其871残基处的丙氨酸取代丝氨酸。当在转染细胞中过度表达时，野生型酶（而不是Ser-871到Ala突变）被[32P]磷酸标记，证实Ser-871是磷酸化位点。当用磷酸酶抑制剂KF收获细胞时，野生型酶（而非突变酶）的活性降低，证实磷酸化是细胞内失活的机制。尽管缺乏磷酸化，突变酶的转录后反馈调节是正常的，这表明当细胞与甲羟戊酸、25-羟基胆固醇或低密度脂蛋白孵育时活性降低。此外，当转染的细胞与甾醇孵育时，突变酶显示出正常的降解加速。当用2-脱氧-D-葡萄糖培养耗尽ATP时，表达野生型酶的细胞显示[14C]丙酮酸并入甾醇的量减少。在表达Ser-871到Ala突变酶的细胞中没有发现这种减少。我们的结论是，AMP激活的蛋白激酶在HMG-CoA还原酶的最终产物反馈调节中不起作用，而是在细胞ATP水平耗尽时发挥作用，从而降低胆固醇合成速率并保留细胞的能量存储。

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