Early alveolar epithelial cell necrosis is a potential driver of COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome

doi:10.1016/j.isci.2022.105748

.2023年1月20日；26(1):105748.

doi:10.1016/j.isci.2022.105748。 Epub 2022年12月6日。

早期肺泡上皮细胞坏死是新冠肺炎诱导的急性呼吸窘迫综合征的潜在驱动因素

肯塔罗·托霍¹, 山本夏弘¹, Nao Tamada先生^1 2, 三原高弘^三, 宫本美彦¹, Mototsugu Nishii公司⁴, 武内一郎⁴, Takahisa Goto先生¹

附属公司

¹日本神奈川横滨市横滨市立大学医学院麻醉和危重病护理医学系。
²日本东京Mitaka Kyorin大学健康科学学院护理系。
^三日本神奈川横滨市横滨市立大学数据科学研究生院健康数据科学系。
⁴日本神奈川横滨市横滨市立大学医学院急诊科。

PMID： 36507222
预防性维修识别码：项目经理C9722615
内政部： 2016年10月10日/j.isci.2022.105748

早期肺泡上皮细胞坏死是新冠肺炎诱导的急性呼吸窘迫综合征的潜在驱动因素

肯塔罗·托霍等。 i科学. 2023.

.2023年1月20日；26(1):105748.

doi:10.1016/j.isci.2022.105748。 Epub 2022年12月6日。

作者

肯塔罗·托霍¹, 山本名弘¹, Nao Tamada先生^1 2, 三原高弘^三, 宫本美彦¹, Mototsugu Nishii公司⁴, 武内一郎⁴, Takahisa Goto先生¹

附属公司

¹日本神奈川横滨市横滨市立大学医学院麻醉和危重病护理医学系。
²日本东京Mitaka Kyorin大学健康科学学院护理系。
^三日本神奈川横滨市横滨市立大学数据科学研究生院健康数据科学系。
⁴日本神奈川县横滨市横滨市立大学医学院急诊医学部。

PMID： 36507222
预防性维修识别码：项目经理C9722615
内政部： 2016年10月10日/j.isci.2022.105748

摘要

新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征（ARDS）即使在病毒载量峰值过后，也会因炎症反应而加重；然而，其潜在机制尚不清楚。在本研究中，对新冠肺炎患者肺泡组织损伤标记物和上皮细胞死亡标记物的分析表明，新冠肺炎诱导的ARDS在疾病早期表现为肺泡上皮坏死。这些患者的血清HMGB-1水平也显著升高，HMGB-1是坏死细胞释放的DAMP之一。使用模拟新冠肺炎诱导的ARDS小鼠模型进行的进一步分析表明，肺泡上皮细胞坏死涉及两种形式的程序性坏死，即坏死性下垂和热解性下垂。最后，HMGB-1的中和作用减轻了小鼠模型中的肺泡组织损伤。总之，坏死（包括坏死性下垂和热解性下垂）是早期肺泡上皮细胞死亡的主要形式，随后释放的DAMP是新冠肺炎诱导的ARDS的潜在驱动因素。

关键词：细胞生物学；健康科学；病理生理学。

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作者声明没有相互竞争的利益。

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图1
使用酶联免疫吸附测定（ELISA）（A-F）晚期糖基化终产物可溶性受体（sRAGE）、（B）血管生成素（ANG）-2和（C）表面活性蛋白（SP）-D水平分析伴有或不伴有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新型冠状病毒肺炎患者血清中肺泡组织损伤标志物的血清水平入院时（第一或第二住院日），显示健康对照。显示了COVID-19合并ARDS患者入院后前8天血清中（D）sRAGE、（E）ANG-2和（F）SP-D的每日时间变化。如果每2天有多个值可用，则使用平均值。当只有一个值可用时，使用该值。（G）显示了患有ARDS的新型冠状病毒肺炎患者肺泡组织损伤标记物浓度达到峰值的天数。数值以四分位范围的中位数表示。*p<0.05，**p<0.01，**p<0.0001。

图2
患有或不患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新型冠状病毒肺炎患者和健康对照者（A-F）血清样本中上皮细胞死亡和高迁移率族盒（HMGB）-1标记物的血清水平上皮细胞总死亡标记物（A）CK18-M65和上皮细胞凋亡标记物（B）CK18_M30的水平；（C） CK18-M30/M65比率，是入院时（入院第一天或第二天）上皮细胞凋亡与所有类型细胞死亡比例的指标。COVID-19合并ARDS患者血清中（D）CK18-M65、（E）CK18-M30和（F）CK18_M30/M65比值的时间变化。（G）显示了患有或不患有ARDS的新冠肺炎患者和健康对照者血清样本中HMGB-1的水平。数值以中位数和四分位范围表示。*p<0.05，**p<0.01，**p<0.0001。

图3
显示了轻度和重度COVID-19（a-D）小鼠模型白细胞计数、（B）总蛋白、（C）晚期糖基化终产物可溶性受体（sRAGE）和（D）COVID-20小鼠模型和对照组支气管肺泡灌洗液（BALF）中血管生成素（ANG）-2水平的使用。数值以平均值±SE表示。*p<0.05，**p<0.01，**p<0.0001。（E）苏木精和伊红染色切片的代表性肺组织图像如图所示。比例尺=50μm。（F）通过对严重新型冠状病毒肺炎小鼠模型与对照小鼠BALF中细胞因子水平的综合分析构建的热图。†q值<0.05。

图4
本研究中新冠肺炎小鼠模型和先前报道的感染模型的肺组织转录组分析（A）本研究中严重新冠肺炎鼠模型的前10个上调和下调REACTOME通路。（B-D）每个数据集中NES的相互GSEA（C）热图，以及（D）本研究中严重COVID-19模型的NES与之前报告的感染模型的平均NES之间的相关性。在这些分析中（C，D），REACTOME途径至少在一个数据集中发生了显著变化。

图5
显示了COVID-19小鼠模型（a和B）肺泡上皮细胞死亡的机制。（C）显示了CK18-M30/总CK18的比率，这是细胞凋亡率与上皮细胞总死亡率的指标。（D）来自新冠肺炎小鼠模型的BALF中的HMGB-1水平。混合谱系激酶结构域样（MLKL）的（E和F）图像和（F）密度测定，第页-显示了从COVID-19小鼠模型的肺中提取的蛋白的MLKL、GSDMD和裂解GSDMD免疫印迹。（G）免疫组化分析的代表性图像第页-显示小鼠肺切片中的MLKL和GSDMD。比例尺=50μm。数值表示为平均值±SE。*p<0.05，*p<0.01，*p<0.0001。

图6
在严重COVID-19（a-G）白细胞计数、（B）总蛋白、（C）晚期糖基化终产物可溶性受体（sRAGE）、（D）血管生成素（ANG）-2、（E）总CK18、（F）CK18-M30水平和（G）的小鼠模型中，高迁移率族盒-1中和对肺泡组织损伤的影响分析显示了用抗HMGB-1中和抗体或同型对照抗体处理的重症COVID-19小鼠模型BALF中CK18-M30/总CK18的比率。数值以平均值±SE表示。*p<0.05，**p<0.01，**p<0.0001。

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