Systemic vaccination induces CD8+ T cells and remodels the tumor microenvironment

doi:10.1016/j.cell.2022.10.006

.2022年11月10日；185（23）：4317-4332.e15。

doi:10.1016/j.cell.2022.10.006。 Epub 2022年10月26日。

系统接种诱导CD8⁺T细胞和重塑肿瘤微环境

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892；Genentech，南旧金山，加利福尼亚州94080，美国。
²美国国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，马里兰州贝塞斯达，邮编20892。
^三新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡；新加坡国立大学林永禄医学院微生物与免疫学系，新加坡117597。
⁴新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡。
⁵法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西癌症校区，邮编94805；法国维尔尤夫国立圣母院医学研究所（INSERM），邮编94800。
⁶Vaccitech北美公司，美国马里兰州巴尔的摩21205。
⁷Genentech，南旧金山，加利福尼亚州94080，美国。
⁸新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡；法国维勒朱伊夫国立医学研究所（INSERM）94800；上海交通大学医学院上海免疫研究所，上海20025；新加坡169856新加坡SingHealth Duke-NUS学术医学中心转化免疫学研究所。
⁹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892；Vaccitech北美公司，美国马里兰州巴尔的摩21205。
¹⁰美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892。电子地址：rseder@nih.gov。

PMID： 36302380
预防性维修识别码：项目经理C9669246
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2022.10.006

系统接种诱导CD8⁺T细胞和重塑肿瘤微环境

法扎·巴哈罗姆等。单元格. 2022.

.2022年11月10日；185（23）：4317-4332.e15。

doi:10.1016/j.cell.2022.10.006。 Epub 2022年10月26日。

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892；Genentech，南旧金山，加利福尼亚州94080，美国。
²美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892。
^三新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡；新加坡国立大学林永禄医学院微生物与免疫学系，新加坡117597。
⁴新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡。
⁵法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西癌症校区，邮编94805；法国维尔尤夫国立圣母院医学研究所（INSERM），邮编94800。
⁶Vaccitech北美公司，美国马里兰州巴尔的摩21205。
⁷Genentech，南旧金山，加利福尼亚州94080，美国。
⁸新加坡免疫网络，A（*）STAR，新加坡138648，新加坡；法国维尔尤夫国立圣母院医学研究所（INSERM），邮编94800；上海交通大学医学院上海免疫学研究所，上海20025；新加坡169856新加坡SingHealth Duke-NUS学术医学中心转化免疫学研究所。
⁹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，邮编：20892；Vaccitech北美公司，美国马里兰州巴尔的摩21205。
¹⁰美国国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心，马里兰州贝塞斯达，邮编：20892。电子地址：rseder@nih.gov。

PMID： 36302380
预防性维修识别码：项目经理C9669246
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2022.10.006

摘要

治疗性癌症疫苗旨在提高肿瘤特异性T细胞免疫。然而，肿瘤微环境（TME）中的抑制机制可能限制T细胞功能。在这里，我们评估了疫苗接种途径如何改变瘤内髓样细胞。使用将肿瘤抗原肽与Toll样受体7/8激动剂（SNP-7/8a）连接的自组装纳米疫苗，我们对荷瘤小鼠进行了皮下（SNP-SC）或静脉（SNP-IV）治疗。两种途径都产生抗原特异性CD8⁺浸润肿瘤的T细胞。然而，只有SNP-IV介导的肿瘤消退依赖于增强时的系统性I型干扰素。单细胞RNA测序显示，在SNP-IV增强后，表达免疫调节基因特征的瘤内单核细胞（Chil3、Anxa2、Wfdc17）减少。在人类中，Chil3⁺CD16富含单核细胞基因特征^-单核细胞和预后较差。我们的结果显示肿瘤特异性CD8的生成⁺T细胞结合TME重塑是一种很有前景的肿瘤免疫治疗方法。

爱思唯尔公司出版。

PubMed免责声明

利益冲突声明

权益声明A.S.I.、G.M.L.和R.A.S.被列为聚合物疫苗专利的发明人。A.S.I.和G.M.L.是Vaccitech北美公司的员工，该公司正在将基于聚合物的药物输送技术商业化，用于免疫治疗应用。F.B.和S.M.是罗氏集团成员Genentech的员工，该集团以盈利为目的开发和销售药物。

数字

图1。 — **图1.肿瘤特异性CD8⁺SNP-SC产生的T细胞在静脉注射佐剂后控制肿瘤生长**
（A）治疗研究设计示意图。小鼠植入MC38，并在第7天和第14天用SNP-7/8a（Reps1）和CPI治疗。（B）使用SNP-IV prime and boost（红色）、SNP-SC prime and boost（蓝色）或SNP-SC prime and SNP-IV boost（绿色）治疗后肿瘤生长(n个=10). 统计数据通过双向方差分析进行评估。（C）治疗后或未治疗小鼠的存活曲线（灰色）(n个=30). 统计数据通过对数秩检验进行评估。（D）用Reps1（实线）或无关抗原（虚线）的SNP-SC引物治疗后肿瘤生长(n个=10). 统计数据通过双向方差分析进行评估。（E）治疗后的肿瘤生长SNP-SC引物（Reps1），然后是含有无关抗原（紫色）或polyIC:LC（橙色）的SNP-IV增强(n个=10). 统计数据通过双向方差分析进行评估。（F）含有无关抗原（紫色）或polyIC:LC（橙色）或未经处理（灰色）的SNP-IV增强后的生存曲线(n个=30). 统计数据采用log-rank检验。（G）流式细胞术分析用四聚体和CD44抗体染色的血液（串联，n个=10). （H）条形图总结了四聚体的频率⁺治疗后血液中的CD8 T细胞(n个=30). 统计数据通过Kruskal Wallis检验进行评估。（一）热图表示四聚体上PD-1、Tim-3和NKG2A的平均MFI⁺CD8（CD8）⁺血液中的T细胞(n个=10）和脾(n个=5）第21天。（J）直方图总结了CD8上的MFI PD-1、Tim-3、NKG2A和CD39⁺肿瘤中的T细胞(n个=5）第21天。

图2。 — **图2.SNP-IV而非SNP-SC导致肿瘤内疫苗分布和DC成熟**
（A）体内荧光标记SNP-7/8a免疫小鼠后的成像(n个=4). （B）荧光标记SNP-SC或SNP-IV选通作为感兴趣区域（ROI）的肿瘤后随时间的荧光辐射效率(n个=4). （C）随着时间的推移，SNP-IV或SNP-SC后收集的肿瘤（顶部）和肿瘤引流的LN（底部）(n个=2). （D）肿瘤（top）和肿瘤引流LN中荧光标记SNP-7/8a和CD80的流式细胞术分析(n个=4). （E）条形图总结了总疫苗中髓样细胞的频率⁺肿瘤细胞（左）或肿瘤引流LN（右）(n个=4). （F） 8 nmol和32 nmol SNP-SC或SNP-IV后小鼠血清中细胞因子IFNα（左）和IL-12（右）的测定(n个=3). （G）条形图总结了未经治疗（白色）或经SNP-IV prime and boost（红色）、SNP-SC prime and boost（蓝色）或SNP-SC prime with SNP-IV boost（绿色）治疗的小鼠脾脏（左侧）、肿瘤（中间）和肿瘤引流LN（右侧）中cDC1的数量(n个=4-6）。（H） SNP-SC或SNP-IV疫苗接种后24小时脾脏（顶部）和肿瘤（底部）中cDC1s的流式细胞术分析(n个=6). （一）热图表示CD86在SNP-IV prime和boost（红色）、SNP-SC prime和boost（蓝色）或SNP-SC prime和SNP-IV boost之后的中值MFI(n个=6).

图3。 — **图3肿瘤的scRNA-seq显示肿瘤内*智利3*⁺SNP-IV后单核细胞显著减少**
（A）治疗研究设计示意图。老鼠(n个=3）植入MC38，并在第7天和第14天用SNP-7/8a（Reps1）与CPI一起治疗。在第15天采集脾脏和肿瘤。对流式分选的髓样细胞进行scRNA-seq。（B）第15天，脾脏和肿瘤中的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞总数的UMAP被鉴定为9个元簇。（C）识别特定DC、单核细胞和巨噬细胞亚群的典型标记点图。（D）条形图显示了在脾脏或肿瘤中确定的单个元聚类的比例。（E）特征图突出单个基因*C1qb（十亿加元）*,*普林2*,王牌和*智利3*用于注释单核细胞/巨噬细胞簇。（F）未经治疗的小鼠或经SNP-SC引物治疗的小鼠肿瘤MNP的UMAP，然后是SNP-SC增强（蓝色）、SNP-IV增强（绿色）或SNP-IV（无关抗原）增强（紫色）。（G）柱状图总结了SNP-SC（蓝色）、SNP-IV（Reps1）（绿色）或SNP-Ⅳ（无关抗原）增强动物中单个元簇的频率。统计数据通过单因素方差分析进行评估。

**图4。。*智利3*⁺单核细胞表达免疫调节基因特征，而*Plin2层*⁺巨噬细胞表达干扰素相关基因特征**
（A）下游分析侧重于单核细胞/巨噬细胞（MoMac）种群。（B）条形图显示了SNP-7/8a增强后，与未经处理的对照组相比，单核细胞/巨噬细胞群下调或上调的基因数量。（C）火山图对比显著(*P（P）*值<0.05）与未经SNP-IV治疗的动物相比，肿瘤巨噬细胞内上调（倍数变化>0.25，红色）或下调（倍数变化<0.25，蓝色）基因。（D）小提琴图突出显示与*普林2*⁺巨噬细胞（顶部）和*智利3*⁺单核细胞（底部）。（E）点图显示SNP-SC或SNP-IV治疗组与未治疗组相比顶部通路上调（红色箭头）或下调（蓝色箭头）。（F）流式细胞仪图显示*智利3*⁺与未经治疗的动物相比，使用SNP-IV增强24小时后肿瘤中的单核细胞（串联，n个=3). （G）条形图总结了*智利3*⁺与未经治疗的动物相比，SNP-IV增强24小时后肿瘤中的单核细胞(n个=3).

图5。 — **图5 SNP-IV治疗后介导抗肿瘤疗效所需的α干扰素**
（A）治疗研究设计示意图。小鼠植入MC38，第7天用SNP-7/8a（Reps1）治疗，第14天用SNP 7/8a和CPI治疗。在第13天（500μg）和第15天（200μg）给予IFNAR（MAR1–5A3）的阻断抗体。（B）用同型对照或IFNAR阻断抗体增强SNP-IV后小鼠血清中IFNα的测定(n个=3–6). 统计数据通过Kruskal Wallis检验进行评估。（C）用SNP-SC引物治疗后肿瘤生长，然后用带有同型对照（紫色）或IFNAR阻断抗体（褐红色）的SNP-IV治疗(n个=8). 统计数据通过双向方差分析进行评估。（D）使用SNP-SC引物治疗后的存活曲线，然后使用SNP-IV和同型对照（紫色）或IFNAR阻断抗体（褐红色）(n个=8). 统计数据采用log-rank检验。（E）条形图总结了四聚体的频率⁺治疗后血液中的CD8 T细胞(n个=8). 统计数据通过Kruskal Wallis检验进行评估。（F）用同种型对照或IFNAR阻断抗体增强SNP-IV后小鼠血清中细胞因子和趋化因子的测量(n个=3–6). 统计数据通过Mann-Whitney检验进行评估。（G）热图表示治疗后脾脏、肿瘤引流淋巴结和肿瘤中cDC1s上CD80、CD86和CCR7的中位数MFI(n个=5）。（H）流式细胞仪图显示“*智利3*⁺用带有同型对照（紫色）的SNP-IV或IFNAR阻断抗体（褐红色）（串联，n个=4). （一）条形图总结了“*智利3*⁺未经治疗的动物肿瘤中的单核细胞”（灰色），或使用带有同型对照（紫色）或IFNAR阻断抗体（褐红色）的SNP-IV增强24小时后(n个=4). 统计数据通过Mann-Whitney检验进行评估。

**图6。。*智利3*⁺人类肿瘤相关骨髓细胞中的单核细胞标记物**
（A） MoMac-VERSE中巨噬细胞和单核细胞的UMAP表示（Mulder等人，《免疫2021》），过滤后包含使用10x技术测序的癌症研究。（B）对比胡的分数的小提琴情节*智利3*（B）中单核细胞和巨噬细胞之间。统计数据通过Wilcoxon秩和检验进行评估（***，P<0.0001）。（C） hu的中位数得分（y轴）*智利3*在每个巨噬细胞/单核细胞亚群（x轴）的MoMac-VERSE（点）的每个数据集中。各研究的平均值±SD分别用蓝色圆圈和线条表示。统计数据由单向Anova评估(*P（P）*<0.0001）。已调整*P（P）*值（Tukey的HSD测试）<0.1，与#8和任何其他集群进行比较。（D）热图显示了hu中位数得分的层次聚类*智利3*在每个数据集和集群中（每个数据集的z评分）。（E） hu的分数（y轴）*智利3*来自12种癌症类型364个个体肿瘤的分类群体（x轴）的大量RNA-seq样本（点）（Combes等人，Cell 2022）。蓝色圆点表示每组的中位数。（F）所有TCGA（左）、低级别神经胶质瘤（中）和透明细胞肾细胞癌（右）的生存曲线。患者(n个=8911）根据huChil3基因集得分中位数分为高表达或低表达队列。统计数据采用log-rank检验。

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1. Aran D、Hu Z和Butte AJ（2017）。xCell：数字描绘组织细胞异质性景观。基因组生物学18，220。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Azizi E、Carr AJ、Plitas G、Cornish AE、Konopacki C、Prabhakaran S、Nainys J、Wu K、Kiseliovas V、Setty M等（2018年）。乳腺肿瘤微环境中多种免疫表型的单细胞图谱。手机174、1293–1308 e1236。-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Binnewies M、Roberts EW、Kersten K、Chan V、Fearon DF、Merad M、Coussens LM、Gabrilovich DI、Ostrand-Rosenberg S、Hedrick CC等（2018年）。了解肿瘤免疫微环境（TIME）以进行有效治疗。《国家医学》24，541–550。-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Allen BM、Hiam KJ、Burnett CE、Venida A、DeBarge R、Tenvooren I、Marquez DM、Cho NW、Carmi Y和Spitzer MH（2020年）。癌症模型中免疫大环境的系统功能障碍和可塑性。《国家医学》第26期，第1125–1134页。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Aran D、Hu Z和Butte AJ（2017）。xCell：数字描绘组织细胞异质性景观。基因组生物学18，220。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Aran D、Hu Z和Butte AJ（2017）。xCell：数字描绘组织细胞异质性景观。基因组生物学18，220。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Azizi E、Carr AJ、Plitas G、Cornish AE、Konopacki C、Prabhakaran S、Nainys J、Wu K、Kiseliovas V、Setty M等（2018年）。乳腺肿瘤微环境中多种免疫表型的单细胞图谱。手机174、1293–1308 e1236。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Azizi E、Carr AJ、Plitas G、Cornish AE、Konopacki C、Prabhakaran S、Nainys J、Wu K、Kiseliovas V、Setty M等（2018年）。乳腺肿瘤微环境中多种免疫表型的单细胞图谱。手机174、1293–1308 e1236。-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Baharom F、Ramirez-Valdez RA、Tobin KKS、Yamane H、Dutertre CA、Khalilnezhad A、Reynoso GV、Coble VL、Lynn GM、Mule MP等（2021年）。静脉注射纳米颗粒疫苗可产生干样TCF1（+）新抗原特异性CD8（+）T细胞。《自然免疫学》22，41–52。-项目管理咨询公司-公共医学

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