Mechanical loading of cranial joints minimizes the craniofacial phenotype in Crouzon syndrome

doi:10.1038/s41598-022-13807-9

.2022年6月11日；12(1):9693.

doi:10.1038/s41598-022-13807-9。

颅关节的机械负荷使Crouzon综合征的颅面部表型最小化

梅兰·莫阿赞^#¹, 马布贝赫贾齐^#¹, 黎明萨弗里², 多米尼克·琼斯^三, 阿萨兰·马古布（Arsalan Marghoub）¹, 阿里·阿拉兹马尼^三, 埃尔文·鲍尔斯⁴

附属公司

¹伦敦大学学院机械工程，伦敦大学学院，英国伦敦。
²英国伦敦大学学院大奥尔蒙德街儿童健康研究所发育生物学与癌症研究与教学部。
^三英国利兹大学机械工程学院。
⁴英国伦敦大学学院大奥尔蒙德街儿童健康研究所发育生物学与癌症研究与教学部。e.pauws@ucl.ac.uk。

^#贡献均等。

PMID： 35690633
预防性维修识别码： PMC9188582型
内政部： 10.1038/s41598-022-13807-9

颅关节的机械负荷使Crouzon综合征的颅面部表型最小化

梅兰·莫阿赞等。科学代表. 2022.

.2022年6月11日；12(1):9693.

doi:10.1038/s41598-022-13807-9。

作者

梅兰·莫阿赞^#¹, 马布贝赫贾齐^#¹, 黎明萨弗里², 多米尼克·琼斯^三, 阿萨兰·马古布（Arsalan Marghoub）¹, 阿里·阿拉兹马尼^三, 埃尔文·鲍尔斯⁴

附属公司

¹伦敦大学学院机械工程，伦敦大学学院，英国伦敦。
²英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所发育生物学和癌症研究与教学部。
^三英国利兹大学机械工程学院。
⁴英国伦敦大学学院大奥尔蒙德街儿童健康研究所发育生物学与癌症研究与教学部。e.pauws@ucl.ac.uk。

^#贡献均等。

PMID： 35690633
预防性维修识别码： PMC9188582型
内政部： 10.1038/s41598-022-13807-9

摘要

患有综合征型颅缝合症的儿童需要接受过多的手术干预，以解决颅缝过早融合导致的临床特征。虽然手术矫正是可靠的，但需要反复进行侵入性治疗给孩子及其家人带来了沉重的负担。本研究探索了一种非手术替代方法，即使用颅关节的机械负荷来预防或延缓与Crouzon综合征相关的颅面表型。我们使用定制设计的装置，通过对颅关节进行周期性机械负荷，在颅缝骨化症发病前对Crouzon综合征小鼠进行治疗。施加在额骨上的颅骨负荷部分恢复了正常的颅骨形态，显著减少了典型的短脑外观。这是由冠状缝和棘间软骨结合延迟闭合所支持的。这项研究为综合征性颅缝骨化症提供了一种新的治疗方案，有可能成为替代、减少或改进所有颅缝骨病患者手术治疗的重要一步。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
使用促动器技术对断奶前Crouzon小鼠的颅骨负荷。(A类)设备设置显示，P10鼠标戴着定制的3D麻醉面罩和支架，带有一个可进入颅骨穹窿的窗口。电动线性执行器移动一个小探针（1 mm），将骨头加载到下方，传感器记录施加的力。(B类,C类)出生后第7天正在进行的加载方案的特写(B类)和21(C类)其中致动器探针以额骨为目标。(D类)显微CT生成的野生型小鼠头骨图像俯视图（第21页）。星号表示冠状缝两侧顶骨（Pa）和额骨（Fr）上的近似载荷位置。(E类)成年小鼠颅骨的组织学、矢状切面（H&E）显示顶骨（Pa）和额骨（Fr）以及位于顶骨和额骨重叠部分之间的缝间质（SM）。(F类)顶骨（Pa）或额骨（Fr）加载产生的机械作用示意图。加载额骨将在缝线上产生张力（右），加载顶骨将在缝线上产生压缩力（左）。(**G公司**)颅骨负荷方案的治疗计划从P7开始，负荷10天直到P18。头骨在第21页收集。

图2
颅骨负荷后Crouzon颅骨形态的变化。(A类)未经治疗的P21头骨的显微CT图像。MUT（Fgfr2_C342Y）颅骨显示典型的短头畸形和冠状缝连接。(B类)显微CT图像P21头骨加载在额骨上。虽然WT颅骨看起来没有变化，但MUT颅骨显示出部分恢复的颅骨形状，短脑外观减少。冠状缝的连接似乎没有受到影响。(C类)顶骨上加载的P21头骨的显微CT图像。与未经处理的颅骨相比，未观察到任何变化。(**D–F型**)与未经处理的WT对照组相比，以百分比表示的相对颅骨尺寸增加/减少的图表。(D类)颅骨测量表明，额叶和顶叶负荷使变异颅骨宽度分别增加7.5%和7.8%，而未经处理的变异颅骨的宽度增加了4.1%。(E类)未经处理的突变头骨比未经处理WT头骨短12.2%，表明面部中段发育不良表型。只有额骨加载的颅骨显示出统计上的显著差异，并且只有5.9%的颅骨较短。(F类)未经处理的变异头骨比未经处理WT头骨高13.4%，表明这些头骨的短头外观。治疗头骨的相对高度没有发现统计上的显著差异。中的图像(A类–C类)代表每个实验组的平均尺寸。未处理-WT n=12，正面加载-WT（WT T-Fr）n=15，壁面加载-XT（WT-T-Pa）n=9，未处理MUT（MUT U）n=16，正面加载MUTt吨针对MUT U进行测试(D类–F类)表示使用Delta方法计算的近似方差。

图3
颅骨加载后冠状缝形态和组织学的变化。(**A–D**)Calvaria在0.8倍（左）和2倍（右）放大下显示Alizarin complexone荧光染色。(A类)野生型（WT）颅骨显示冠状缝合线的典型重叠骨结构（箭头）。(B类)突变（MUT）冠状缝显示一些染色，表明骨生长活跃，但没有重叠结构。(C类)额叶负重的颅骨显示出一条通畅的缝合线，但额顶骨重叠的面积减少。(D类)顶载颅骨与未经处理的突变缝合线没有区别。(E类)通过冠状缝（红线）在P21的矢状面切片用H&E染色(F类)野生型（WT）缝线显示出顶骨（P）和额骨（F）的特征性重叠特征，缝线间质（*）介于两者之间。(**G公司**)突变（MUT）缝合线表现出通畅性表型的丧失，顶骨和额骨融合，间质丢失。与侧骨相比，缝合线似乎增厚。(**H（H）**)接受额骨加载治疗的动物显示出更正常的缝合线，骨骼看起来没有融合，但间充质明显丢失。(我)接受顶骨负荷治疗的动物没有任何改善，看起来与未经治疗的缝合线相似。比例尺为100µm。

图4
颅骨负荷后颅底形态和组织学的变化。(A类)显示解剖结构的颅底示意图。*OC公司*枕部，*英国标准*基-类群，*PS（聚苯乙烯）*前蝶类，*紧急求救信号*蝶枕结合，*国际空间站*棘间软骨结合。(B类–D类)颅骨矢状面、中线截面的显微CT图像。未经处理的WT头骨显示出完全专利的ISS（插图），而MUT同步软骨已经关闭(B类). 正面负重颅骨显示ISS的通畅性得到改善(C类)而顶骨负重的头骨则没有(D类). (E类)对前软骨结合症（ISS）的通畅性进行盲法评分，以确定样本的一致性。虽然所有WT合软骨在P21处开放（绿色），但大多数未经治疗的MUT颅底都有一个部分（黄色）或完全关闭（红色）的ISS。加载在额骨上的颅骨显示出统计学上的显著改善，而加载在顶骨上的则没有。未经处理的WT（WT U）n=12，正面加载的WT-WT（TT-Fr）n=15，壁面加载的WT-T-Pa（WT T-Pa）n=9，未处理的MUT（MUT U）n=16，正面加载MUT（MOT T-Fr）n=7，壁面负载的MUT(F类)在P21处，通过颅底（红线）的矢状面、中线部分用H&E染色(**G–J型**)颅骨负荷后Crouzon相关表型特征的组织学分析。(**G公司**)一种野生型颅底骨，显示由软骨结合分开的骨骼。*紧急求救信号*蝶枕结合，*国际空间站*棘间软骨结合。ISS的放大图像显示位于软骨内骨之间的矩形软骨。(**H（H）**)突变型（MUT）ISS表现出异常的锥体形状，软骨结构呈头颅突出。(我)接受额骨负荷治疗的动物表现出更正常的软骨结合。(J型)接受顶骨负荷治疗的动物没有任何改善，看起来与未经治疗的软骨结合症相似。

图5
比较额叶和顶叶负荷下颅骨的机械应变分布模式。(A类)P3小鼠颅骨的有限元模型，经计算增长至P7，用于研究因额叶和顶叶载荷引起的应变分布模式差异。它显示了不同颅骨区域的机械特性和与体内实验类似的加载解剖位置。使用ANSYS v.18（ANSYS Inc.，Canonsburg，PA，USA）生成热图。(B类,C类)比较顶骨和额骨载荷下颅盖骨第一主应变的模式。虚线框突出显示冠状缝合线。(D类,E类)比较顶骨和额骨载荷下颅底第一主应变的模式。虚线框突出显示ISS（类间软骨结合）。*OC公司*枕骨，*英国标准*基-类群，*PS（聚苯乙烯）*前蝶类。

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1. Lajeunie E、Le Merrer M、Bonaiti-Pellie C、Marchac D、Renier D。非综合征冠状动脉颅缝合症的遗传研究。美国医学遗传学杂志。1995;55:500–504. doi:10.1002/ajmg.1320550422。-内政部-公共医学
1. 欧洲猫。欧洲罕见疾病登记平台——流行率。https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocata/pavilence_en(2021).
1. Boyadgiev SA，国际颅骨连接协会非综合征性颅骨连接遗传分析。奥托德。克雷奥法。2007年决议；10:129–137. doi:10.1111/j.1601-6343.2007.00393.x。-内政部-公共医学
1. 坎宁安ML、Seto ML、Ratisoontorn C、Heike CL、Hing AV。综合征性颅缝合症：从病史到氢键。奥托德。克雷奥法。2007年决议；10:67–81. doi:10.1111/j.1601-6343.2007.00389.x。-内政部-公共医学
1. Wilkie AO等。颅缝合症中单基因和染色体疾病的患病率和并发症。儿科。2010;126:e391–e400。doi:10.1542/peds.2009-3491。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] 欧洲猫。欧洲罕见疾病登记平台——流行率。https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocata/pavilence_en(2021).

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[9] Wilkie AO等。颅缝合症中单基因和染色体疾病的患病率和并发症。儿科。2010;126:e391–e400。doi:10.1542/peds.2009-3491。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Wilkie AO等。颅缝合症中单基因和染色体疾病的患病率和并发症。儿科。2010;126:e391–e400。doi:10.1542/peds.2009-3491。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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