摘要
染色质本质上是一系列核小体,每个核小体由包裹在组蛋白八聚体周围的DNA双链纤维组成。 该组织支持所有真核生物的细胞过程,如DNA复制、DNA转录和DNA修复。 人类组蛋白H4由14个典型组蛋白H5基因编码,所有基因在核苷酸水平上都不同,但编码一个不变的蛋白质。 在这里,我们提出了一个由29名受试者组成的队列,通过全基因组测序和配对确定了六个H4基因(H4C3、H4C4、H5C5、H6C6、H4 C9和H4C11)中的新发错义变异体。 所有患者都有智力残疾和运动发育迟缓和/或严重发育迟缓等神经发育特征,而非神经发育特征则更为多变。 有10种氨基酸受到影响,6种反复受到影响,并且都位于H4核心或C末端尾部。 这些变体聚集在核心H4球状结构域的特定区域,在那里蛋白质-蛋白质与其他组蛋白亚基或组蛋白伴侣发生相互作用。 在斑马鱼胚胎中评估了已识别变异的功能后果,斑马鱼的胚胎表现出异常的全身发育、有缺陷的头部器官和缩短的身体轴长度,为所报告的疾病的因果关系提供了有力的证据。 虽然多种发育综合征与染色质相关因子有关,但组蛋白错配变体(如H3癌组蛋白)只是最近才成为致病性的主要原因。 我们的发现确立了H4变异体在发育综合征中的广泛参与。
关键词: 组蛋白H4; 智力残疾; 小头畸形; 神经发育障碍; 核小体; 斑马鱼。
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