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.2022年4月7日;109(4):750-758.
doi:10.1016/j.ajhg.2022.02.003。 Epub 2022年2月23日。

神经发育综合征的基础是多组蛋白H4基因重复出现的新发错义变异体

费德里科·泰萨多里 1凯伦·杜兰 2卡伦·纳普 马蒂亚斯·费尔纳 ; 解读发展障碍研究; 莎拉·史密森 4安娜·贝莉扎·梅雷莱斯 4玛丽亚特·瓦尔廷 5五分之一韦斯菲斯 5安妮·奥唐奈尔·卢里亚 6凯瑟琳·诺瓦克 7杰西卡·道格拉斯 7安妮·罗南 8特蕾莎·布鲁特 9Urania Kotzaeridou公司 10沙伊娜·斯维霍维奇 11玛格丽塔·萨恩斯 11伊莎贝尔·蒂法尔 12佛罗伦西亚·德尔维索 13帕特里克·戴文 14香农·雷戈 14杰西卡·坦尼 15阿里·范·哈林根 16克劳迪娅·鲁文坎普 16Saskia Koene公司 16斯蒂芬·罗伯逊 17Charulata Deshpande公司 18罗尔夫·普芬特 19尼克·韦贝克(Nienke Verbeek) 20吉代克·范德坎普 21Janneke M M Weiss先生 22安娜·鲁伊斯 23伊丽莎白·加博 24埃胡德·班恩 25亚历山大·佩普勒 26阿尔曼·博塔尼 27萨莎·洛朗 28米歇尔·吉波尼 28艾米莉亚·比伊斯玛 16Ange-Line布鲁尔 29阿瑟·索林 30玛丽·威利斯 31佐伊·鲍维斯 32托马斯·斯莫尔 33凯瑟琳·文森特·德勒姆 34戴安娜·巴拉勒 35埃斯特尔·科林 36妮可·雷文库 37爱德华多·卡尔佩纳 38安德鲁·奥姆·威尔基 38玛雅·乔普拉 39瓦莱丽·科米尔-黛尔 40鲍里斯·克伦 41亚历山德拉·阿芬贾 42马塞洛·尼西塔 43亚历山德拉·特拉奇亚诺 44尼古拉·斯佩奇奥 45马可·塔塔格里亚 43马琳·里奥 46朱利娅·巴西亚 46索菲·朗多 46辛迪·科尔森 47杰伦·贝克斯 48彼得·D·梅斯 路易丝·比克内尔 49吉杰斯·范·哈芬 50
附属机构

神经发育综合征的基础是多组蛋白H4基因重复出现的新发错义变异体

费德里科·泰萨多里等。 美国人类遗传学杂志. .

摘要

染色质本质上是一系列核小体,每个核小体由包裹在组蛋白八聚体周围的DNA双链纤维组成。该组织支持所有真核生物的细胞过程,如DNA复制、DNA转录和DNA修复。人类组蛋白H4由14个典型组蛋白H5基因编码,所有基因在核苷酸水平上都不同,但编码一个不变的蛋白质。在这里,我们提出了一个由29名受试者组成的队列,通过全基因组测序和配对确定了六个H4基因(H4C3、H4C4、H5C5、H6C6、H4 C9和H4C11)中的新发错义变异体。所有患者都有智力残疾和运动发育迟缓和/或严重发育迟缓等神经发育特征,而非神经发育特征则更为多变。有10种氨基酸受到影响,6种反复受到影响,并且都位于H4核心或C末端尾部。这些变体聚集在核心H4球状结构域的特定区域,在那里蛋白质-蛋白质与其他组蛋白亚基或组蛋白伴侣发生相互作用。在斑马鱼胚胎中评估了已识别变异的功能后果,斑马鱼的胚胎表现出异常的全身发育、有缺陷的头部器官和缩短的身体轴长度,为所报告的疾病的因果关系提供了有力的证据。虽然多种发育综合征与染色质相关因子有关,但组蛋白错配变体(如H3癌组蛋白)只是最近才成为致病性的主要原因。我们的发现确立了H4变异体在发育综合征中的广泛参与。

关键词:组蛋白H4;智力残疾;小头畸形;神经发育障碍;核小体;斑马鱼。

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利益冲突声明

利益声明作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
队列中确定的H4变异体(A)在六个不同的H4基因中发现了高度重复的变异体(H4C3型,H4C4型,H4C5型,H4C6型,H4C9型、和H4C11型)都编码一个相同的蛋白质。还显示了致病氨基酸变化的总流行率。N端蛋氨酸从组蛋白H4中分离出来,因此所有编号都与成熟多肽有关,这与蛋白质文献一致。(B) H4(橙色条带)受影响的残基要么聚集在朝向DNA的N末端α-螺旋上(簇1,紫色球体),要么位于核小体核心内埋藏的区域(簇2,橙色球体)。球体的大小表明影响该残留物的替代物的相对流行程度。
图2
图2
组蛋白H4基因变异个体的临床特征;后者随着个体年龄的增长而显著进步。没有检测到由特定组蛋白H4基因或变异簇分离的基因型-表型模式。∗∗∗∗p<0.0001。(B) 影响中线结构的面部畸形在队列中是明显的,但变量很大,没有明显的基因型-表型相关性。(C) 个体可能会出现牙齿外观和位置异常(例如,P5、P25)。几个人反复出现的特征是上中切牙之间存在明显的间隙。(D) 组蛋白H4基因变异的个体也表现出一系列脚趾异常,从没有异常(例如P21)到严重的2–3脚趾(P1,P28)或3–4脚趾(P25)并指,可以是双侧的。脚趾也可能短(第19页、第28页)。
图3
图3
H4变异体诱导斑马鱼胚胎发育缺陷(A)28 hpf胚胎的表型特征。斑马鱼胚胎28 hpf微注射编码野生型或单细胞期已鉴定变异体的mRNA后观察到的表型的代表性图像。不同的类别定义为一般发育和坏死。箭头,头部坏死;箭头,弯曲的尾巴。(B和C)头部坏死(B)和弯曲尾巴(C)表型的高倍镜示例。(D和E)如(A)所述的表型分类量化。(D)中报告的变异体微注射50 pg/胚胎,(E)中报告了100 pg/胚胎的额外测试。用哈希符号标记的数据之前在Tessadori等人。费希尔精确检验:ns,不显著;p>0.05;p<0.05;∗∗∗∗p<0.0001。比例尺:100μm(A);50微米(B和C)。

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    Layo-Carris DE、Lubin EE、Sangree AK、Clark KJ、Durham EL、Gonzalez EM、Smith S、Angireddy R、Wang XM、Weiss E、Mendoza-Londono R、Dupuis L、Damseh N、Velasco D、Valenzuela I、Codina-SoláM、Ziats C、Have J、Clarkson K、Steel D、Kurian M、Barwick K、Carrasco D、Dagli AI、Nowaczyk MJM、Han chaáM,BendováŠ,Prchalova D、Sedláckek Z、,BaxováA、Nowak CB、Douglas J、Chung WK、Longo N、Platzer K、Klöckner C、Averdunk L、Wieczorek D、Krey I、Zweier C、Reis A、Balci T、Simon M、Kroes HY、Wiesener A、Vasileiou G、Marinakis NM、Veltra D、Sofocleous C、Kosma K、Traeger Synodinos J、Voudris KA、Vuillaume ML、Gueguen P、Derive N、Colin E、Battault C、Au B、Delatycki M、Wallis M、,Gallacher L、Majdoub F、Smal N、Weckhuysen S、Schoonjans AS、Kooy RF、Meuwissen M、Cocanougher BT、Taylor K、Pizoli CE、McDonald MT、James P、Roeder ER、Littlejohn R、Borja NA、Thorson W、King K、Stoeva R、Suerink M、Nibbeling E、Baskin S、L E Guyader G、Kaplan J、Muss C、Carere DA、Bhoj EJK、Bryant LM。 Layo Carris DE等人。 《欧洲人类遗传学杂志》。2024年4月27日。doi:10.1038/s41431-024-01610-1。打印前在线。 《欧洲人类遗传学杂志》。2024 PMID:38678163
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参考文献

    1. Kamakaka R.T.,Biggins S.组蛋白变体:偏差?基因开发2005;19:295–310. doi:10.1101/gad.1272805。-内政部-公共医学
    1. Pusarla R.H.、Bhargava P.组蛋白在功能多样化中的作用。核心组蛋白变体。FEBS J.2005;272:5149–5168. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04930.x。-内政部-公共医学
    1. Ye J.、Ai X.、Eugeni E.E.、Zhang L.、Carpenter L.R.、Jelinek M.A.、Freitas M.A.、Parthun M.R.组蛋白H4赖氨酸91乙酰化-与染色质组装相关的核心结构域修饰。分子细胞。2005;18:123–130. doi:10.1016/j.molcel.2005.02.031。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Tessadori F.、Giltay J.C.、Hurst J.A.、Massink M.P.、Duran K.、Vos H.R.、van Es R.M.、Scott R.H.、van-Gassen K.L.I.、Bakkers J.、van-Haaften G.,《解读发育障碍研究影响组蛋白H4核心的种系突变通过改变DNA损伤反应和细胞周期控制导致发育综合征》。自然遗传学。2017年;49:1642–1646. doi:10.1038/ng.3956。-内政部-公共医学
    1. Tessadori F.、Rehman A.U.、Giltay J.C.、Xia F.、Streff H.、Duran K.、Bakkers J.、Lalani S.R.、van Haaften G.人类HIST1H4J基因中的从头变异会导致类似于HIST1Hz相关神经发育障碍的综合征。《欧洲遗传学杂志》。2020;28:674–678. doi:10.1038/s41431-019-0552-9。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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