ssDNA nanotubes for selective targeting of glioblastoma and delivery of doxorubicin for enhanced survival

doi:10.1126/sciadv.abl5872

.2021年12月3日；7（49）：eabl5872。

doi:10.1126/sciadv.abl5872。 Epub 2021年12月1日。

ssDNA纳米管选择性靶向胶质母细胞瘤并输送阿霉素提高生存率

附属公司

¹明尼苏达大学化学工程与材料科学系，明尼阿波利斯，MN 55455，美国。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学纳米生物技术研究所，邮编21218。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学化学与生物分子工程系，邮编21218。
⁴美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学医学院神经外科，邮编55455。
⁵比较病理学共享资源，美国明尼苏达州圣保罗市明尼苏打大学共济会癌症中心，邮编：55108。
⁶美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学信息学院，明尼苏阿大学，邮编55455。
⁷美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所眼科纳米医学中心，邮编21231。

PMID： 34851666
预防性维修识别码： PMC8635432号
内政部： 10.1126/sciadv.abl5872号

ssDNA纳米管选择性靶向胶质母细胞瘤并输送阿霉素提高生存率

迈克尔·A·哈里斯等。科技进步. 2021.

.2021年12月3日；7（49）：eabl5872。

doi:10.1126/sciadv.abl5872。 Epub 2021年12月1日。

附属公司

¹明尼苏达大学化学工程与材料科学系，明尼阿波利斯，MN 55455，美国。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学纳米生物技术研究所，邮编21218。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学化学与生物分子工程系，邮编21218。
⁴美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学医学院神经外科，邮编55455。
⁵比较病理学共享资源，美国明尼苏达州圣保罗市明尼苏打大学共济会癌症中心，邮编：55108。
⁶美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学信息学院，明尼苏阿大学，邮编55455。
⁷美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所眼科纳米医学中心，邮编21231。

PMID： 34851666
预防性维修识别码： PMC8635432号
内政部： 10.1126/sciadv.abl5872号

摘要

胶质母细胞瘤的有效治疗仍然是一项艰巨的挑战。治疗学发展的主要障碍之一是他们无法跨越血脑肿瘤屏障（BBTB）。局部给药是一种替代方法，在缺乏靶点选择性的情况下仍可能遭受毒性。在这里，我们表明由ssDNA-两亲分子自组装形成的纳米管在血清和核酸酶中是稳定的。与正常大脑相比，双侧大脑注射后，肿瘤优先保留纳米管，并通过清道夫受体结合和大胞饮作用被胶质母细胞瘤细胞吸收。静脉注射后，它们穿过BBTB并内化到胶质母细胞瘤细胞中。在最小残留疾病模型中，阿霉素的局部给药在脾脏和肝脏中显示出毒性迹象。相比之下，通过纳米管递送阿霉素没有导致全身毒性，并提高了小鼠的存活率。我们的结果表明，ssDNA纳米管是一种很有前景的胶质母细胞瘤药物载体。

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数字

图1。 — **图1.十个核苷酸ssDNA-双亲形成平行的G-四链体并自组装成中空纳米管。**
(A类)10-nt-ssDNA-双亲化合物的化学结构。(B类)游离10-nt ssDNA和ssDNA-两亲分子在Milli-Q水中和PBS中的CD光谱。(C类)纳米管和纳米管中ssDNA-两亲性的示意图，未按比例绘制。ssDNA显示为蓝色，疏水性尾巴显示为灰色。浅橙色代表G四分位平面。(D类)ssDNA纳米管的低温TEM图像。白色箭头指向末端观察的纳米管，显示了其空心性质。

图2。 — **图2 GL261 GBM细胞通过大胞饮途径和清道夫受体优先摄取纳米管。**
(A类)在37°C下与GL261 GBM细胞和C8-D1A正常星形胶质细胞孵育24小时后，HEX标记纳米管（绿色）的共焦显微镜。细胞核以灰色显示，细胞膜以红色显示。标尺为20μm。(B类)在37°C下与GL261细胞孵育24小时后，HEX标记的纳米管（红色）的共焦显微镜图像的最大强度投影。细胞核显示为灰色，早期内体显示为蓝色，酸性细胞器显示为绿色。纳米管与早期内体的配色显示为洋红色，酸性细胞器显示为黄色。比例尺，20μm。(C类)放大（B）中所示方形区域的图像。洋红色、黄色和红色箭头分别指向纳米管与早期内体、酸性细胞器和其他未标记囊泡共定位的区域。比例尺，5μm。(D类)曼德斯系数值量化了纳米管与早期内体、酸性细胞器和未标记囊泡之间的共定位水平的不同(n个= 15). (E类)GL261不同内吞抑制剂存在下纳米管的结合。数据显示为平均值±SD(n个= 3). 使用双面未配对的吨测试**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01，以及****P（P）*< 0.005. 所有其他治疗组无显著统计差异(*P（P）*> 0.05).

图3。 — **图3：纳米管的稳定性和肿瘤的优先摄取。**
(A类)纳米管在不同浓度的血清、DNase I、exonuclease III和T5 exonucease中的稳定性。(B类)仅在大脑右半球患有GL261肿瘤的小鼠双侧颅内注射纳米管的示意图。在不同时间点切除小鼠大脑的NIR荧光图像：小鼠1在45分钟时，小鼠2在70分钟时，以及小鼠3在105分钟时。对照小鼠患有GL261肿瘤，但未接受颅内纳米管注射。用热图显示了近红外荧光标记纳米管的辐射效率。(C类)携带表达GFP（GL261-GFP）的GL261细胞原位肿瘤的小鼠脑内注射HEX标记的纳米管。在纳米管注射后3小时，对小鼠实施安乐死，并移除和处理肿瘤组织。共焦显微镜图像的最大强度投影显示GL261细胞（绿色）与纳米管（红色）的共定位。比例尺，20μm。

图4。 — **图4：纳米管生物分布和BBTB交叉。**
(A类)静脉注射纳米管至右侧大脑半球GL261肿瘤小鼠的示意图。(B类)μPET/CT小鼠在静脉注射⁶⁴铜放射性标记的纳米管。所有图像的μPET强度刻度条都以微居里每毫升为单位，并且μPET信号的强度没有根据半衰期进行调整⁶⁴铜(C类)体外生物分布⁶⁴静脉注射GL261原位肿瘤小鼠后3小时或24小时的Cu标记纳米管。测量了不同器官的放射性和重量，并调整了12.7小时半衰期的数据⁶⁴Cu并绘制为平均值±SEM(n个=3至4）。使用双侧非配对数据确定统计显著性吨测试**P（P）*< 0.05. 没有括号的配对没有显著的统计差异(*P（P）*> 0.05). (D类和E类)将携带表达GFP的GL261细胞的原位肿瘤（GL261-GFP）的小鼠静脉注射HEX标记的纳米管。纳米管注射后6小时处死小鼠，取出肿瘤组织并进行共聚焦显微镜（D）和流式细胞术（E）处理。（D）共焦显微镜图像的最大强度投影显示GL261-GFP细胞（绿色）与HEX标记的纳米管（红色）共定位。比例尺，20μm。(E类)静脉注射PBS或HEX标记纳米管（NT IV）的小鼠GL261-GFP肿瘤的流式细胞术图。

图5。 — **图5 DOX和插入DOX的纳米管的局部脑递送。**
(A类)小鼠的制备和治疗时间表。大脑右侧注射3×10⁴GL261-第0天的uc细胞。紧接着，在皮下植入了一个微渗Alzet泵，通过导管与泵相连的套管被放入用于注入细胞的同一个钻孔中。泵中装有PBS、70μM DOX（0.2 mg DOX/kg小鼠）、95μM ssDNA-两亲性纳米管（NT）或相同浓度DOX和两亲性NT-DOX，并以0.25μl/h的泵送速度在约14天内输送其含量。(B类)不同时间点小鼠的典型生物发光图像。比例尺显示在侧面。(C类)不同治疗组肿瘤生物发光值随时间变化的量化。(D类)治疗期间不同组小鼠的体重。在（C）和（D）中，数据显示为平均值±SEM(n个=9至10）。对于NT组，第28天未报告数据，因为只有三只小鼠存活。第28天的统计学显著性通过双侧非配对测定吨测试；†*P（P）*>0.05和**P（P）*< 0.05. (E类)不同治疗组的生存曲线(n个=9至10）。统计显著性通过双边对数秩检验确定**P（P）*< 0.05. 没有括号的配对没有显著的统计差异(*P（P）*> 0.05). (F类)接受不同治疗的小鼠肿瘤和其他器官的苏木精和伊红染色的代表性图像。使用20×物镜拍摄图像。比例尺，100μm。

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1. Cantrell J.N.、Waddle M.R.、Rotman M.、Peterson J.L.、Ruiz-Garcia H.、Heckman M.G.、Quinones-Hinojosa A.、Rosenfeld S.S.、Brown P.D.、Trifiletti D.M.，《胶质母细胞瘤长期存活者的进展》。梅奥诊所。程序。94, 1278–1286 (2019).-公共医学
1. Poon M.T.C.、Sudlow C.L.M.、Figueroa J.D.、Brennan P.M.，2005年前后基于人群的研究中胶质母细胞瘤患者的长期（≥2年）生存率：系统回顾和荟萃分析。科学。众议员1011622（2020）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Arvanitis C.D.、Ferraro G.B.、Jain R.K.，脑肿瘤和转移瘤中的血脑屏障和血肿瘤屏障。《国家癌症评论》20、26–41（2020）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Sarkaria J.N.、Hu L.S.、Parney I.F.、Pafundi D.H.、Brinkmann D.H.，Laack N.N.，Giannii C.、Burns T.C.、Kizilbash S.H.、Laramy J.K.、Swanson K.R.、Kaufmann T.J.、Brown P.D.、Agar N.Y.R.，Galanis E.、Buckner J.C.、Elmquist W.F.，所有胶质母细胞瘤中的血脑屏障真的被破坏了吗？现有临床数据的关键评估。神经肿瘤学。20, 184–191 (2018).-项目管理咨询公司-公共医学
1. Liaw K.、Zhang F.、Mangraviti A.、Kannan S.、Tyler B.和Kannan R.M.，系统给药后，树突状物大小对原位肿瘤模型中选择性脑肿瘤靶向性的影响。比昂。Transl.公司。医学5，e10160（2020）。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Cantrell J.N.、Waddle M.R.、Rotman M.、Peterson J.L.、Ruiz-Garcia H.、Heckman M.G.、Quinones-Hinojosa A.、Rosenfeld S.S.、Brown P.D.、Trifiletti D.M.，《胶质母细胞瘤长期存活者的进展》。梅奥诊所。程序。94, 1278–1286 (2019).-公共医学

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[4] Poon M.T.C.、Sudlow C.L.M.、Figueroa J.D.、Brennan P.M.，2005年前后基于人群的研究中胶质母细胞瘤患者的长期（≥2年）生存率：系统回顾和荟萃分析。科学。众议员1011622（2020）。-项目管理咨询公司-公共医学

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