Secretions from hypochlorous acid-treated tumor cells delivered in a melittin hydrogel potentiate cancer immunotherapy

doi:10.1016/j.bioactmat.2021.07.019

.2021年7月24日9:541-553。

doi:10.1016/j.bioactmat.2021.07.019。电子采集2022年3月。

蜂毒肽水凝胶中次氯酸钠处理肿瘤细胞的分泌物增强癌症免疫治疗

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¹华中科技大学同济医学院协和医院肿瘤中心，中国武汉，430022。
²武汉大学人民医院儿科，中国武汉，430060。
^三华中科技大学同济医学院联合医院眼科，武汉，430022。
⁴美国纽约州立大学布法罗分校生物医学工程系。
⁵华中农业大学生物医药与健康学院和生命科学技术学院，武汉，430070，中国。

PMID： 34820587
预防性维修识别码： PMC8591392号
内政部： 2016年10月10日/j.bioactmat.2021.07.019

蜂毒素水凝胶中次氯酸钠处理肿瘤细胞的分泌物增强癌症免疫治疗

周玉涵等。生物活性物质. 2021.

.2021年7月24日9:541-553。

doi:10.1016/j.bioactmat.2021.07.019。电子采集2022年3月。

作者

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¹华中科技大学同济医学院协和医院肿瘤中心，中国武汉，430022。
²武汉大学人民医院儿科，中国武汉，430060。
^三华中科技大学同济医学院联合医院眼科，武汉，430022。
⁴美国纽约州立大学布法罗分校生物医学工程系。
⁵华中农业大学生物医学与健康学院和生命科学与技术学院，武汉，430070。

PMID： 34820587
预防性维修识别码： PMC8591392号
内政部： 2016年10月10日/j.bioactmat.2021.07.019

摘要

自体肿瘤细胞和细胞源性分泌物（CDS）可诱导抗肿瘤免疫反应。细胞培养和处理的条件会影响CDS，细胞损伤会改变其组成和功能。在本研究中，我们从暴露于正常培养条件、缺氧、顺铂、放疗、光动力疗法或次氯酸（HOCl）的肿瘤细胞中生成CDS。体外与缺氧、顺铂、放疗或光动力疗法产生的CDS相比，HOCl-CDS对树突状细胞和巨噬细胞的刺激作用最强。为了提高HOCl-CDS在肿瘤部位的活性，我们将HOCl-CDS装入蜂毒素包裹的水凝胶支架中。当肿瘤内注射时，HOCl-CDS水凝胶促进肿瘤细胞死亡、细胞毒性T淋巴细胞浸润以及肿瘤相关巨噬细胞向M1表型的重新编程。该水凝胶抑制肿瘤生长并延长B16-F10黑色素瘤小鼠的生存期。此外，水凝胶递送的HOCl-CDS增强了免疫检查点阻断的抗肿瘤作用。这些结果强调了CDS生成方法和传递方法对改进癌症免疫治疗的重要性。

关键词：抗PD-1；肿瘤免疫治疗；细胞源性分泌物；水凝胶；蜂毒素。

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利益冲突声明

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数字

图1
不同CDS的制备及其对DC和巨噬细胞的刺激作用。一示意图显示了5种不同的处理方法以获得相应的CDS。b流式细胞术分析CD80和CD86在不同CDS刺激24小时的BMDCs上的表达。**c（c）**流式细胞术分析不同CDS刺激24小时后BMDM中CD86和CD206的表达。 d日HOCl处理的B16F10细胞释放DAMP的示意图。**e（电子）**HOCl-CDS和未处理CDS中的细胞外ATP和HMGB1水平。**（f）**HOCl-CDS和未处理CDS中差异分泌蛋白的热图。

图2
HOCl-CDS水凝胶的制备和表征。一HOCl-CDS水凝胶照片。bMELR和HOCl-CDS水凝胶的典型TEM图像。**c、 d日**HOCl-CDS水凝胶的扫频流变分析和阶跃应变时效流变分析。**e（电子）**染料水凝胶和游离染料在不同时间点的近红外荧光成像。**（f）**荧光强度的统计分析**e（电子）**.克游离蜂毒素溶液、MELR水凝胶和HOCl-CDS水凝胶的溶血作用。小时游离蜂毒素溶液、MELR水凝胶和HOCl-CDS水凝胶的溶血率。

图3
体外HOCl-CDS水凝胶的免疫激活和抗肿瘤作用。一流式细胞术分析经PBS、MELR、HOCl-CDS或HOCl-CDS-水凝胶处理的BMDCs上CD80和CD86的表达。LPS作为阳性对照。b数据的统计分析一.c（c）HOCl-CDS水凝胶处理的BMDC中IFNα、IFNβ和IL-6的mRNA水平。d日Western blot显示经PBS和HOCl-CDS水凝胶处理2 h的小鼠BMDCs中p-TBK1、TBK1，p-IRF3和IRF3的表达。**e、（f）**流式细胞术分析经PBS、MELR、HOCl-CDS或HOCl-CDS-水凝胶处理的BMDM中CD86和CD206的表达。克RADA的细胞毒性作用₂₄B16–F10细胞上的水凝胶、MELR水凝胶和HOCl-CDS水凝胶。数据表示为平均值±SEM（n=3）。

图4
体内HOCl-CDS水凝胶的抗肿瘤作用。一HOCl-CDS水凝胶治疗皮下B16–F10肿瘤小鼠的示意图。b肿瘤的代表性照片。**c（c）**肿瘤生长曲线。数据以平均值±扫描电镜（n=5–6）表示。d日B16-LUC肿瘤小鼠的典型生物发光图像。**e（电子）**荷瘤小鼠的生存曲线（n=12）。**（f）**治疗后21天内小鼠的体重。数据表示为平均值±SEM（n=7）。克治疗后第8天的血液分析。数据表示为平均值±SEM（n=5）。小时主要器官H&E染色显微图；比例尺指示50μm。

图5
体内HOCl-CDS水凝胶激活免疫细胞。一腹股沟淋巴结解剖的典型照片。bCD80的百分比⁺CD86型⁺腹股沟淋巴结中的DC。**c（c）**CD45的百分比⁺肿瘤微环境中的淋巴细胞（TME）。d日TME中T细胞中CD4和IFN-γ的表达。**e（电子）**CD4的百分比⁺干扰素γ⁺TME中的T细胞。**（f）**TME中T细胞CD8和IFN-γ的表达。克CD8的百分比⁺干扰素γ⁺TME中的T细胞。**h、我**TME中TAM中CD86和CD206的表达。j个TME中M2/总巨噬细胞的百分比。k个M1/M2比率。数据表示为平均值±SEM（n=5）。

图6
抗PD-1联合HOCl-CDS水凝胶的抗肿瘤作用。一经PBS、HOCl-CDS或HOCl-CDS-水凝胶处理的BMDCs上PD-L1的表达。数据表示为平均值±SEM（n=3）。bPBS、HOCl-CDS或HOCl-CDS-水凝胶刺激BMDM上PD-L1的表达。数据以平均值±扫描电镜（n=3）的形式表示。**c（c）**HOCl-CDS水凝胶治疗结合抗PD-1治疗皮下B16–F10肿瘤小鼠的示意图。d日皮下注射B16–F10的小鼠肿瘤解剖的代表性照片。**e（电子）**肿瘤生长曲线。数据表示为平均值±SEM（n=5）。**（f）**解剖肿瘤的重量。数据表示为平均值±SEM（n=4-5）。克CD4的百分比⁺干扰素γ⁺肿瘤微环境中的T细胞。小时CD8的百分比⁺干扰素γ⁺肿瘤微环境中的T细胞。我CD8（CD8）⁺/CD4细胞⁺T细胞比率。数据表示为平均值±SEM（n=4-5）。

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