Aconitate decarboxylase 1 suppresses cerebral ischemia-reperfusion injury in mice

doi:10.1016/j.expneurol.2021.113902

。2022年1月：347:113902。

doi:10.1016/j.expnerol.2021.113902。 Epub 2021年10月23日。

乌头酸脱羧酶1抑制小鼠脑缺血再灌注损伤

托马斯·M守夜¹, 瑞安·A·弗里勒¹, 基昂德拉·基尔帕特里克¹, 迈克尔·M·王¹, 理查德·莫滕森²

附属公司

¹美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院分子和综合生理学系。
²美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院分子和综合生理学系；美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院药理学系；美国密歇根大学医学院代谢、内分泌和糖尿病科内科，密歇根州安娜堡。电子地址：rmort@umich.edu。

PMID： 34699789
预防性维修识别码： PMC8642300
内政部： 2016年10月10日/j.expneuro.2021.113902

乌头酸脱羧酶1抑制小鼠脑缺血再灌注损伤

托马斯·M守夜等。实验神经学。 2022年1月。

。2022年1月：347:113902。

doi:10.1016/j.expnerol.2021.113902。 Epub 2021年10月23日。

作者

托马斯·M守夜¹, 瑞安·A·弗里勒¹, 基昂德拉·基尔帕特里克¹, 迈克尔·M·王¹, 理查德·莫滕森²

附属公司

¹美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院分子和综合生理学系。
²密歇根大学医学院分子与综合生理学系，密歇根州安娜堡，美利坚合众国；美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院药理学系；美国密歇根大学医学院代谢、内分泌和糖尿病科内科，密歇根州安娜堡。电子地址：rmort@umich.edu。

PMID： 34699789
预防性维修识别码： PMC8642300
内政部： 2016年10月10日/j.expneuro.2021.113902

摘要

免疫代谢变化已被证明是决定疾病模型中免疫细胞反应的关键因素。免疫代谢物衣康酸由顺乌头酸脱羧酶1（Acod1）产生，已被证明抑制巨噬细胞中的炎症信号。在本研究中，我们探讨了Acod1和衣康酸在脑缺血/再灌注损伤中的作用。我们在短暂性缺血/再灌注闭塞卒中模型中评估了Acod1基因的全局敲除（Acod1KO，内源性衣康酸的丢失）的效果。小鼠在大脑中动脉短暂闭塞90分钟后再灌注24小时。通过MRI分析测量脑卒中病灶体积，并采集脑组织进行mRNA基因表达分析。与对照组小鼠相比，Acod1KO小鼠的损伤体积显著增加，但未观察到促炎mRNA水平的差异。髓系细胞（LysM-Cre）、小胶质细胞（CX3CR1、Cre-ERT2）和内皮细胞（Cdh5（PAC）、Cre-ERT 2）中Acod1的细胞特异性敲除并没有再现全球Acod1KO中的病变体积变化，表明循环髓系细胞、，常驻小胶质细胞和内皮细胞群体不是观察到的表型的主要贡献者。然而，这些效应似乎并不是由炎症基因调节的变化所驱动的。这些数据表明内源性Acod1对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。

关键词：Acod1；免疫代谢；炎症；Irg1；衣康酸盐；(打、击等的)一下。

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作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所报道的工作。

数字

图1。 — **图1.Acod1基因敲除的确认。**
LPS（100ng/ml）刺激的（A-B）WT和Acod1KO骨髓源性巨噬细胞显示lacZ表达（β-gal）与Acod1基因表达相关。（N=3）数据用SEM表示。（C）用LPS刺激WT和Acod1KO BMDM 6小时后，Acod1蛋白的western blot显示蛋白表达降低。所示蛋白质水平的量化，数据用SEM表示。

图2。 — **图2衣康酸缺乏加重了脑缺血再灌注损伤。**
（A） 90分钟tMCAo后野生型和Acod1KO小鼠的损伤体积测量。tMCAo后24小时的MRI分析。WT的N=14，Acod1KO的N=18，p=0.0006，双尾t检验。90分钟tMCAo后野生型和Acod1KO小鼠的损伤体积测量。tMCAo后24小时和72小时的MRI分析。WT为4，Acod1KO为5。数据以SEM表示。（B）tMCAo后野生型和Acod1KO小鼠水肿体积测量。tMCAo后24小时的MRI分析。WT的N=14，Acod1KO的N=18，p=0.0619，双尾t检验。数据以SEM表示。（C）缺血90分钟和再灌注24小时后，对侧和同侧大脑半球促炎性细胞因子的基因表达。WT的N=7，Acod1KO的N=8，双尾t检验。数据表示为SEM。

图3。 — **图3：脊髓型Acod1基因敲除并不能对中风期间的Acod1消融进行现象学观察。**
（A）用LPS刺激3小时的对照组和MyAcod1KO BMDM中Acod1 mRNA水平的定量。Wt和MyAcod1KO N=3 p=<0.0001，双尾t检验。（B） LPS刺激对照和MyAcod1KO BMDM 6小时，通过对MyAcod1KO中Acod1蛋白的蛋白质印迹显示蛋白质表达降低。Wt和MyAcod1KO N=2 p=0.0236，双尾t检验。（C）在90分钟tMCAo后测量对照组和MyAcod1KO小鼠的损伤体积和水肿体积。tMCAo后24小时的MRI分析。对照组N=7，MyAcod1KO N=5，病变体积p=0.9653，水肿体积p=0.0838，双尾t检验。数据以SEM表示。（D）缺血90分钟和再灌注24小时后，对侧和同侧大脑半球促炎细胞因子的基因表达。对照组N=7，MyAcod1KO组N=5，双尾t检验。数据表示为SEM。

图4。 — **图4小胶质细胞特异性Acod1基因敲除不会改变梗死面积。**
（A） BV-2细胞基因表达的量化。用2mM衣康酸处理细胞14小时，然后用LPS刺激3小时。（B）利用tdTomato报告子对CX3CR1-CRE进行流式细胞术验证，表明小胶质细胞中重组率为90%。（C）对照组和MicAcod1KO小鼠在90分钟tMCAo后的损伤体积测量。tMCAo后24小时的MRI分析。N=4用于控制和MicAcod1KO。数据表示为SEM。

图5。 — **图5内皮特异性Acod1基因敲除不会改变卒中梗死面积。**
（A）对照和EcAcod1KO小鼠在90分钟tMCAo后的损伤体积和水肿体积测量。tMCAo后24小时的MRI分析。对照组N=4，ECAcod1KO N=5，病变体积p=0.2767，水肿体积p=0.5314，双尾t检验。数据表示为SEM。

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